Farmakoterapia pediatryczna – odmienność farmakokinetyki u dzieci

Ekstrapolacja danych z badań klinicznych z udziałem dorosłych nie zawsze jest możliwa, szczególnie w przypadku najmłodszych dzieci, a brak (lub niewielka ilość) badań klinicznych przeprowadzanych z udziałem dzieci sprawia, że rosną trudności w doborze bezpiecznego schematu dawkowania w tych grupach wiekowych. Często leki podawane są off-label, ponieważ w Charakterystykach Produktów Leczniczych, trudno znaleźć niezbędne dane dotyczące terapii najmłodszych.

Wchłanianie leków

Wchłanianie leków w przewodzie pokarmowym uzależnione jest od warunków wchłaniania – pH soku żołądkowego, tempa opróżniania żołądka i pasażu jelitowego.

Podstawowe różnice zawarto poniżej:

pH soku żołądkowego:
- u wcześniaków: 6-8 (przez kilka godzin po porodzie)
- u noworodków urodzonych o czasie: 2,3-3,6
- u dzieci 1-2 letnich – osiąga wartości zbliżone do dorosłych (1,4-2,0)
szybkość opróżniania żołądka:
- u noworodków i niemowląt: 6-8h
- u dorosłych: 10-20minut

Podwyższone pH soku żołądkowego sprawia, że zwiększa się biodostępność leków – słabych zasad, natomiast zmniejsza leków o charakterze słabych kwasów. Opóźnienie opróżniania żołądka może sprzyjać wolniejszemu wchłanianiu.

Istotne różnice występują również podczas wchłaniania leków przez skórę dziecka. Ze względu na cieńszą warstwę rogową naskórka , większą zawartość wody oraz kilkukrotnie wyższy stosunek powierzchni ciała do masy w porównaniu z dorosłymi, zwiększa się wchłanianie leków podawanych na skórę – m.in. glikokortykosteroidów. Dodatkowo stan zapalny zwiększa wchłanianie leków.

Zwróćmy uwagę, że również domięśniowe podanie leków wpływa na różnice w biodostępności. Związane jest to ze zróżnicowanym przepływem krwi w mięśniach noworodków, małą perfuzją oraz niską masą mięśniową. W wyniku tego trudno przewidzieć stopień wchłaniania leków po tym podaniu. Podobnie, wchłanianie leków po podaniu doodbytniczym jest trudny do przewidzenia. Nie powinno się w ten sposób podawać leków o wąskim indeksie terapeutycznym.

Czytaj także: Zmiany w farmakokinetyce i farmakodynamice u osób starszych

Dystrybucja

Podstawowe różnice w zakresie dystrybucji leków, wynikają z większej zawartości wody w organizmie a mniejszej tkanki tłuszczowej, w porównaniu z dorosłymi.

Wpływa to na wzrost objętości dystrybucji leków hydrofilnych i zmniejszenie objętości dystrybucji leków lipofilnych. Leki hydrofilne osiągają niższe stężenia we krwi, dlatego należy stosować je w wyższych dawkach, w przeliczeniu na kilogram masy ciała. Z kolei leki lipofilne należy podawać w mniejszych dawkach.

U dzieci do 1. roku życia występują mniejsze stężenie białek (albumin) niż u starszych dzieci i dorosłych, co sprawia, że zwiększa się stężenie wolnej frakcji leku, niezwiązanej z białkiem, co może sprzyjać pojawianiu się działań niepożądanych przy stosowaniu leków silnie wiążących się z albuminami.

Również poziom kwaśnej alfa-glikoproteiny u dzieci jest niższy, co sprawia że w organizmie dziecka po podaniu leków o charakterze zasadowym, istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksycznych.

Stopień wiązania z albuminami osiąga zbliżony poziom do dorosłych około 1. Roku życia, z kolei wiązanie z alfa-glikoproteiną dopiero około 3-4 roku życia.

Czytaj także: Lek Simulect – ważne informacje dla pracowników służby zdrowia

Metabolizm leków

Ze względu na niedojrzałość enzymów wątrobowych odpowiedzialnych za procesy oksydacji i sprzęgania, w organizmie wcześniaków i noworodków dochodzi do upośledzenia biotransformacji leków, tym samym przedłużenia ich działania i ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Szczegółowe informacje dotyczące odmienności aktywności poszczególnych izoenzymów zawarto poniżej:

CYP1A2 – wykazano zmniejszoną ekspresję u niemowląt a w 1.r.ż. wynosi ok. 50% aktywności u dorosłych. Poziom aktywności zbliża się do dorosłych dopiero w okolicach 3. roku życia. Ten izoenzym uczestniczy w metabolizmie np. teofiliny i kofeiny
CYP2C9 – substratem dla tego izoenzymu jest m.in. fenytoina, jego aktywność również stopniowo się zwiększa co sprawia, że dawka fenytoina w przeliczeniu na kg masy ciała, rośnie z wiekiem pacjenta
CYP2C19 –odpowiada za metabolizm m.in. benzodiazepin i inhibitorów pompy protonowej – poziom aktywności zbliżony do dorosłych osiąga w okolicach 6. roku życia dziecka.
CYP2D6 –odpowiada za metabolizm ok. 20% leków pediatrycznych – w tym m.in. ondansetronu, kodeiny czy trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. W okolicach 1. Miesiąca życia jego aktywność wynosi ok. 20% dorosłych a wieku 3-5 lat zbliża się do aktywności u dorosłych
CYP3A4 – katalizuje on procesy utleniania paracetamolu, erytromycyny oraz diazepamu i midazolamu. Jego pełna aktywność pojawia się w okolicach 6. Miesiąca życia a do 4. Roku życia może przewyższać aktywność u dorosłych, obniżając się w okresie dojrzewania
CYP3A7 – określany jest jako dominujący izoenzym u noworodków i niemowląt a jego aktywność stopniowo maleje aż do zaniku w okolicach 2.roku życia.

Czytaj także: Najważniejsze informacje ze spotkania CHMP – maj 2023

Wydalanie

Wraz z rozwojem i dojrzewaniem dziecka, zmienia się funkcjonowanie nerek. Ich czynność u wcześniaków, noworodków i niemowląt nie jest w pełni rozwinięta. Obniżona jest szybkość filtracji kłębuszkowej oraz kanalikowe wchłanianie zwrotne i wydzielanie.

Klirens kreatyniny wynosi, w zależności od wieku dziecka:

u noworodków donoszonych: 10–20 ml/min/m2
u noworodków i niemowląt w pierwszych tygodniach życia: 20–30 ml/min/m2
u dzieci powyżej 1.r.ż.: 100–110 ml/min/m2

Różnice w funkcjonowaniu nerek u dzieci i dorosłych powodują, że zmienia się biologiczny okres półtrwania dla wielu leków, szczególnie tych które są wydalane głównie przez nerki.

Ze względu na ryzyko zatrucia organizmu spowodowanego zwolnionym wydalaniem leków, rekomenduje się indywidualizację dawkowania i prowadzenie terapii monitorowanej stężeniem leku w organizmie. Na przykład, biologiczny okres półtrwania dla furosemidu u dorosłych wynosi 33-100minut, natomiast u noworodków – aż 8-27 godzin. Obniżony jest również klirens nerkowy antybiotyków aminoglikozydowych oraz digoksyny.

Czytaj także: TOP 10 leków onkologicznych do refundacji

Żródła: