W codziennej praktyce klinicznej obserwuje się niepokojący wzrost liczby pacjentów z niewydolnością wątroby. Marskość, będąca końcowym stadium przewlekłej choroby tego narządu, plasuje się już na dziewiątym miejscu wśród najczęstszych przyczyn zgonów na świecie. Charakteryzuje się nieodwracalnym włóknieniem i postępującą utratą funkcji wątroby, co jest konsekwencją długotrwałego narażenia na czynniki uszkadzające, takie jak wirusowe zapalenia wątroby, nadużywanie alkoholu oraz niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NASH). Pomimo postępów w terapiach celowanych, które ograniczają liczbę przypadków marskości wirusowej, alarmujący pozostaje wzrost zachorowań na marskość z powodu NASH i alkoholizmu, z prognozowanym potrojeniem zgonów do 2030 roku.
Marskość wątroby a farmakokinetyka leków
Wątroba, ze względu na swoje liczne funkcje, ma złożony wpływ na farmakokinetykę leków. W marskości wątroby zachodzi szereg zmian, które zwiększają ryzyko działań niepożądanych stosowanych leków.
Zmiany w przepływie krwi w wątrobie i zespolenia wrotno-systemowe
Zmiany przepływu krwi w wątrobie, spowodowane wzrostem oporu w tętnicy wątrobowej, zmniejszeniem przepływu wrotnego lub powstaniem zespoleń wrotno-systemowych, skutkują osłabieniem efektu pierwszego przejścia leku i zwiększeniem jego biodostępności.
Zmiany w aktywności metabolicznej cytochromu P450
W marskości wątroby obserwuje się zmniejszoną o około połowę aktywność enzymów cytochromu CYP450 (głównie CYP3A4 i CYP1A2). Leki, których eliminacja przebiega głównie na drodze metabolizmu (a nie podlega efektowi pierwszego przejścia), będą miały istotnie zmienioną farmakokinetykę (np. warfaryna, fenytoina, karbamazepina).
Hipoalbuminemia
Zmniejszona produkcja albumin osocza w marskości wątroby, w połączeniu z retencją płynów, może prowadzić do hipoalbuminemii, która znacząco wpływa na dystrybucję leków o wysokim stopniu wiązania z białkami.
Nadciśnienie wrotne
Nadciśnienie wrotne może pośrednio wpływać na farmakokinetykę leków poprzez rozwój wodobrzusza (zmieniającego dystrybucję leków), obrzęku jelit (zmniejszającego biodostępność leków doustnych) oraz zmiany hemodynamiczne, które np. ograniczają klirens nerkowy.
Markość wątroby a optymalizacja leczenia
Podstawowym założeniem optymalizacji farmakoterapii u pacjentów z marskością wątroby jest minimalizacja liczby stosowanych leków i suplementów oraz regularne monitorowanie pacjenta pod kątem progresji niewydolności wątroby i wystąpienia działań niepożądanych.
Kluczowe znaczenie w doborze leczenia ma stopień zaawansowania niewydolności wątroby, który określa się na podstawie objawów klinicznych i badań laboratoryjnych, co pozwala na rozróżnienie marskości wyrównanej i niewyrównanej. Do oceny ciężkości choroby i prognozowania rokowania najczęściej stosuje się skalę Childa-Pugha. Należy jednak pamiętać, że stopień zaawansowania marskości nie determinuje jednoznacznie zakresu zmian farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, które mogą wystąpić u danego pacjenta. Dobór leków i ustalenie ich dawkowania wymaga uwzględnienia wielu czynników, zarówno związanych z pacjentem (np. zwiększenie objętości płynów ustrojowych, zaburzenia elektrolitowe, hipoalbuminemia, choroby współistniejące, interakcje), jak i samym lekiem (np. efekt pierwszego przejścia, stopień wiązania z białkami).
Dodatkowym utrudnieniem jest fakt, że charakterystyki produktów leczniczych w wielu przypadkach nie zawierają jednoznacznych zaleceń dotyczących stosowania leków u pacjentów z marskością wątroby, a rekomendacje ekspertów w tym zakresie bywają rozbieżne. Z jednej strony wskazuje to na pilną potrzebę opracowania standardowych parametrów i metod oceny leków w tej grupie pacjentów, a z drugiej podkreśla wagę monitorowania stanu pacjenta.
W tabeli 1 przedstawiono wytyczne stosowania wybranych grup leków w marskości wątroby, dla których rekomendacje są w większości spójne i powtarzalne.
| Leki w marskości wątroby | ||
| Preferowane | Niezalecane | |
| Leki hipotensyjne | blokery kanałów wapniowych
| inhibitory konwertazy angiotensyny* sartany* |
| Diuretyki | spironolakton furosemid | |
| Leki obniżające cholesterol | cholestyramina | statyny** |
| Antybiotyki | cefazolina amoksycylina amoksycylina + kwas klawulanowy ciprofloksacyna cefotaksym klarytromycyna | azytromycyna erytromycyna ketokonazol tetracyklina |
| Leki przeciwbólowe | kodeina tramadol niesteroidowe leki przeciwzapalne selektywne inhibitory COX-2 | |
| Leki hipoglikemiczne | insulina inhibitory SGLT2 | metformina pochodne sulfonylomocznika pioglitazon |
Tabela 1. Preferowane i niezalecane leki u pacjentów z marskością wątroby.
*Dopuszczalne tylko w wyrównanej marskości wątroby
** statyny w małym stopniu metabolizowane przez wątrobę (np. prawastatyna, rosuwastatyna) dopuszczalne w wyrównanej marskości wątroby
Autor: mgr farm. Beata Rychlewska-Kłaput
Bibliografia:
[1] B. Sharma i S. John, „Hepatic Cirrhosis”, w StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2025. Dostęp: 27 marzec 2025. [Online]. Dostępne na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482419/
[2] E. B. Tapper i N. D. Parikh, „Mortality due to cirrhosis and liver cancer in the United States, 1999-2016: observational study”, BMJ, t. 362, s. k2817, lip. 2018, doi: 10.1136/bmj.k2817.
[3] H. Devarbhavi i in. „Global burden of liver disease: 2023 update”, J. Hepatol., t. 79, nr 2, s. 516–537, sie. 2023, doi: 10.1016/j.jhep.2023.03.017.
[4] UpToDate, „Overview of medication adjustments for adult patients with cirrhosis”. Dostęp: 27 marzec 2025. [Online]. Dostępne na: https://www.uptodate.com/contents/overview-of-medication-adjustments-for-adult-patients-with-cirrhosis
[5] R. A. Weersink i in., „Evidence-Based Recommendations to Improve the Safe Use of Drugs in Patients with Liver Cirrhosis”, Drug Saf., t. 41, nr 6, s. 603–613, 2018, doi: 10.1007/s40264-017-0635-x.
[6] K. Karsten Dafonte i in., „Dose Recommendations for Common Drugs in Patients with Liver Cirrhosis: A Systematic Literature Review”, Clin. Drug Investig., t. 43, nr 7, s. 475–502, lip. 2023, doi: 10.1007/s40261-023-01289-0.
[7] UpToDate, „Cirrhosis in adults: Overview of complications, general management, and prognosis”. Dostęp: 27 marzec 2025. [Online]. Dostępne na: https://www.uptodate.com/contents/cirrhosis-in-adults-overview-of-complications-general-management-and-prognosis
[8] A. H. Talal, C. S. Venuto, i I. Younis, „Assessment of Hepatic Impairment and Implications for Pharmacokinetics of Substance Use Treatment”, Clin. Pharmacol. Drug Dev., t. 6, nr 2, s. 206–212, mar. 2017, doi: 10.1002/cpdd.336.
