Dawkowanie leków onkologicznych w niewydolności nerek – rola farmaceuty

Wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę leków

Nerki, obok wątroby stanowią główny organ eliminacji wielu leków i ich metabolitów z organizmu. Dawkowanie leków, dla których główną drogą eliminacji są nerki, powinno być dostosowane do stopnia niewydolności tego narządu. Osłabienie funkcji filtracyjnej nerek skutkować może bowiem wzrostem stężenia leku i nasilenia jego toksyczności. Związane jest to bezpośrednio ze zmniejszeniem filtracji kłębuszkowej i sprawności wydzielniczej cewek nerkowych, jak również z wpływem na wiązanie leków z białkami krwi. U większości chorych z niewydolnością nerek powinowactwo wielu leków do białek surowicy jest zmniejszone (mniejsze stężenie albumin oraz zajęcie miejsc wiążących na białkach przez produkty przemiany materii – mocznik, bilirubinę, wolne kwasy tłuszczowe) i dochodzi do zwiększenia stężenia wolnej frakcji leku, który jest czynny biologicznie.

Jak ocenić funkcję nerek w kontekście dawkowania leków?

Ocena funkcji nerek jest szczególnie istotna przed podaniem silnie toksycznych leków o wąskim indeksie terapeutycznym. Parametrem opisującym nerkową eliminację leków i ich metabolitów jest współczynnik przesączania kłębuszkowego / wskaźnik filtracji kłębuszkowej (GFR – glomerular filtration rate). GFR to ilość osocza przefiltrowana w jednostce czasu przez kłębuszki nerkowe do tzw. moczu pierwotnego. Wyrażona jest najczęściej w ml/min/1.73m2, czyli po przeliczeniu na standardową powierzchnię ciała.

Dokładne pomiary GFR są czasochłonne i trudne do wykonania, dlatego w praktyce klinicznej najczęściej korzysta się z metod obliczeniowych służących do szacowania czynności nerek: 

1. wzór Cockrofta Gaulta;
2. formuła MDRD;
3. formuła CKD-EPI.

Jak dotąd nie ma konsensusu odnośnie wyższości którejś metody obliczeniowej do zastosowania u pacjentów onkologicznych. Na potrzeby ustalenia odpowiedniej dawki można oprzeć się na klirensie kreatyniny wyliczonej wg metody Cockrofta-Gaulta, gdyż producenci leków często opierają swoje badania i rekomendacje dawkowania w Charakterystykach Produktów Leczniczych, właśnie przy użyciu tej metody. Przy zastosowaniu dwóch pozostałych metod otrzymany wynik jest wystandaryzowany wg powierzchni ciała i konieczne jest dodatkowe przeliczenie dla indywidualnego pacjenta (patrz uwagi praktyczne).

Czytaj także: Koncyliacja lekowa 

Jak sprawdzać dawkowanie leków u pacjenta z GFR < 60 ml/min?

W przypadku niektórych leków istnieją formuły dawkowania bazujące na oszacowanej funkcji nerek. Takim lekiem jest karboplatyna, której dawka może być obliczona dla pożądanego AUC na podstawie informacji o klirensie kreatyniny. AUC jest miarą stężenia leku we krwi pacjenta, a klirens kreatyniny odzwierciedla GFR (klirens kreatyniny to ilość osocza całkowicie oczyszczona z endogennej kreatyniny w jednostce czasu, wyrażona w ml/min). Wzór Calverta stosujemy tylko dla karboplatyny: 

D = AUC x [Ccr + 25]

D – dawka karboplatyny [mg]

AUC – żądana wartość AUC (zwykle w zakresie 2-7)

CCr – klirens kreatyniny [ml/min] [5].

Niestety w większości przypadków nie dysponujemy modelami farmakokinetyczno- farmakodynamicznymi (PK/PD) u pacjentów onkologicznych z niewydolnością nerek, na podstawie których można przewidzieć efekt terapeutyczny i toksyczny w zależności od stężenia konkretnego leku. Wówczas opierać możemy się na wskazówkach z Charakterystyki Produktu Leczniczego bądź wytycznych towarzystw naukowych czy nowych publikacjach w tym zakresie. Niestety dane bywają niespójne, dlatego nadrzędną praktyką jest zawsze ścisła obserwacja pacjenta w kierunku wystąpienia działań niepożądanych, kontrola wyników badań krwi i modyfikacja dawkowania na bieżąco w zależności od indywidualnej reakcji chorego.

Przykłady leków, dla których konieczna jest korekta dawkowania ze względu na niewydolność nerek: bleomycyna, kapecytabina, karboplatyna, karmustyna, cisplatyna, cyklofosfamid, cytarabina, daunorubicyna, etopozyd, lenalidomid, metotreksat, topotekan, vinorelbina, brentuximab, imatynib, sorafenib.

Praktyczne uwagi:

• Zawsze trzeba oszacować funkcje nerek i wyliczyć eGFR (estimated GFR) lub klirens kreatyniny, nawet jeśli stężenie kreatyniny jest w normie. Nie powinniśmy brać pod uwagę samego stężenie kreatyniny, gdyż zależy ono od masy mięśniowej oraz diety, a parametry te nie są stałe, w szczególności u chorych onkologicznych, którzy często mają zaburzenia odżywiania.
• Dostępne są kalkulatory do obliczania eGFR, odrębne dla dorosłych i dzieci, np.:
  https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator
  https://ckid-gfrcalculator.shinyapps.io/eGFR/
• Obliczenia eGFR dotyczą przewlekłej niewydolności nerek, nie stanów ostrych;
• Wyliczona wartość eGFR  podana jest w przeliczeniu na powierzchnię ciała [jednostka: ml/min/1.73m2]. Taką wystandaryzowaną wartość stosuje się do wyznaczenia stopnia niewydolności nerek i oceny jej progresji. W kontekście dawkowania natomiast, trzeba użyć GFR konkretnego pacjenta [jednostka: ml/min], zatem wynik eGFR pomnożyć przez powierzchnię ciała pacjenta i podzielić przez 1.73m2.
• W obliczeniach posługujemy się również wzorami na idealną masę ciała (ideal body weight, IBW) oraz skorygowaną masę ciała (adjusted body weight, ABW):
  jeśli aktualna masa ciała pacjenta < IBW, stosujemy aktualną masę ciała;
  jeśli aktualna masa ciała pacjenta > IBW, ale < 120% IBW, stosujemy IBW;
  jeśli aktualna masa ciała pacjenta ≥ 120% IBW, stosujemy ABW.

Zobacz także: Najważniejsze informacja ze spotkania CHMP – marzec 2023 

Bibliografia:

• T. N. Lea-Henry, J. E. Carland, S. L. Stocker, J. Sevastos, i D. M. Roberts, „Clinical pharmacokinetics in kidney disease: Fundamental principles”, Clinical Journal of the American Society of Nephrology, t. 13, nr 7, s. 1085–1095, lip. 2018, doi: 10.2215/CJN.00340118.
• C. Kyriakopoulos i V. Gupta, „Renal Failure Drug Dose Adjustments”, StatPearls, sie. 2022, Dostęp: 28 marzec 2023. [Online]. Dostępne na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560512/
• J. R. Merchan i K. D. Jhaveri, „Official reprint from UpToDate Chemotherapy nephrotoxicity and dose modification in patients with kidney impairment: Conventional cytotoxic agents”, 2023. [Online]. Dostępne na: www.uptodate.com
• Food and Drug Administration, „Guidance for Industry Pharmacokinetics in Patients with Impaired Renal Function-Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing DRAFT GUIDANCE”, 2020. [Online]. Dostępne na: http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm
• K. Chmal-Jagiełło, H. Jankowiak-Gracz, M. Bicz, E. Korczowska, i M. Bochniarz, Standardy jakościowe w farmacji onkologicznej Polskiego Towarzystwa Farmaceutycznego, IV. Warszawa: Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, 2018.
• S. M. Lichtman, H. Wildiers, V. Launay-Vacher, C. Steer, E. Chatelut, i M. Aapro, „International Society of Geriatric Oncology (SIOG) recommendations for the adjustment of dosing in elderly cancer patients with renal insufficiency”, Eur J Cancer, t. 43, nr 1, s. 14–34, sty. 2007, doi: 10.1016/j.ejca.2006.11.004.
• B. J. Nankivell, „Creatinine clearance and the assessment of renal function”, Aust Prescr, t. 24, nr 1, s. 15–17, sty. 2001, doi: 10.18773/AUSTPRESCR.2001.009.

mgr farm. Beata Rychlewska-Kłaput