Inhibitory kinazy tyrozynowej w terapii celowanej nowotworów
Inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI) zrewolucjonizowały onkologię, wprowadzając erę terapii celowanych. W przeciwieństwie do tradycyjnej chemioterapii, która atakuje wszystkie szybko dzielące się komórki, TKI działają wybiórczo. Blokują one krytyczne szlaki sygnałowe, odpowiadające za niekontrolowaną proliferację i przeżycie komórek nowotworowych. TKI hamują aktywność enzymów kinazy tyrozynowej, które katalizują reakcję fosforylacji, kluczową dla procesów komórkowych, takich jak podział, metabolizm czy apoptoza.
Interakcje farmakokinetyczne TKI
Większość TKI to leki doustne, które są metabolizowane w wątrobie przez enzymy cytochromu P450. Z tego względu niewydolność wątroby będzie znacząco wpływać na ich farmakokinetykę. Ponadto wiele TKI jest substratami izoenzymu CYP3A4, co prowadzi do interakcji z innymi równocześnie stosowanymi lekami. Silne inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol, rytonawir czy niektóre makrolidy, mogą znacznie zwiększyć stężenie TKI we krwi, nasilając ich toksyczność. Z kolei silne induktory CYP3A4, takie jak ryfampicyna czy karbamazepina, mogą przyspieszyć metabolizm TKI, obniżając ich stężenie i potencjalnie zmniejszając skuteczność leczenia przeciwnowotworowego.
Wchłanianie wielu TKI zależy od pH żołądka, dlatego leki zmniejszające kwasowość (np. IPP) mogą znacznie obniżyć ich biodostępność. Konieczne jest zachowanie odstępu czasowego lub zmiana terapii. Dodatkowo jedzenie również wpływa na wchłanianie TKI, zwiększając je lub zmniejszając w zależności od konkretnego leku.
TKI – optymalizacja leczenia
TKI dzielą się na selektywne i multikinazowe, a ten podział jest kluczowy dla zrozumienia ich działania i optymalizacji terapii. Terapia celowana uderza w konkretne, zmutowane kinazy, które odpowiadają za wzrost komórek nowotworowych. Jest to leczenie, które wymaga precyzyjnej diagnostyki genetycznej. Natomiast TKI wielokinazowe mają szersze spektrum działania, hamując kilka szlaków sygnałowych jednocześnie. Te różnice w mechanizmie działania przekładają się na odmienny profil działań niepożądanych, które można przewidzieć i którymi można zarządzać. Niezależnie od typu TKI, najważniejsze zasady postępowania obejmują: intensywne leczenie wspomagające, dostosowanie dawki lub – w razie konieczności – tymczasowe przerwanie leczenia.
Selektywne TKI – najważniejsze działania niepożądane i praktyczne wskazówki
Selektywne TKI mają łagodniejszy i bardziej przewidywalny profil działań niepożądanych w porównaniu do chemioterapii. Toksyczność jest zazwyczaj specyficzna dla zablokowanego szlaku, np. działania niepożądane inhibitorów EGFR najczęściej obejmują:
- zmiany skórne – zwykle w postaci wysypki trądzikopodobnej zlokalizowanej na twarzy, owłosionej skórze głowy i klatce piersiowej. W zależności od stopnia nasilenia mogą jej towarzyszyć: pieczenie, sączenie, tworzenie strupów i owrzodzeń. Pacjent powinien być edukowany w zakresie łagodnej, codziennej higieny i regularnego stosowania emolientów, a także o intensywnej ochronie przeciwsłonecznej, ponieważ promieniowanie UV może nasilać dolegliwości. W leczeniu wysypki stosuje się miejscowe leki przeciwzapalne, a w ciężkich przypadkach doustne antybiotyki.
- biegunkę – należy zalecić dietę ubogą w błonnik, unikanie produktów nasilających objawy (np. ostre przyprawy, kofeina) oraz odpowiednie nawodnienie. Do leczenia farmakologicznego stosuje się loperamid. Więcej szczegółów w tym artykule.
- zapalenie błony śluzowej jamy ustnej – konieczna jest edukacja chorego w zakresie żywienia i higieny jamy ustnej. Szczegółowe informacje tutaj.
TKI wielokinazowe – najważniejsze działania niepożądane i praktyczne wskazówki
Ze względu na blokowanie wielu szlaków jednocześnie TKI multikinazowe mają zazwyczaj szerszy i potencjalnie bardziej nasilony profil toksyczności. Typowe działania niepożądane to:
- nadciśnienie tętnicze – wynika z inhibicji szlaku VEGF, który odpowiada za regulację ciśnienia krwi. Jest bardzo częstym zjawiskiem, dlatego kluczowe jest regularne monitorowanie ciśnienia krwi i ewentualne wczesne wdrożenie standardowego leczenia hipotensyjnego.
- zespół ręka-stopa – są to zmiany skórne na dłoniach i stopach, związane z wpływem leku na naczynia krwionośne i proliferację komórek naskórka. Bolesnemu rumieniowi i pęcherzom mogą towarzyszyć zaburzenia czucia, pieczenie i nadmierne rogowacenie. W celu łagodzenia dolegliwości należy utrzymywać odpowiednie nawilżenie oraz chronić skórę przed uciskiem i otarciami (unikać ciasnego obuwia, intensywnego wysiłku fizycznego, nadmiernego przegrzania). W cięższych przypadkach stosuje się preparaty keratolityczne, miejscowe sterydy oraz leczenie przeciwbólowe.
- niedoczynność tarczycy – związana jest z uszkodzeniem komórek tarczycy lub zmniejszeniem jej ukrwienia. Pacjenci powinni mieć regularnie oznaczane stężenie TSH i wolnych hormonów tarczycy (fT3, fT4). W przypadku potwierdzenia niedoczynności tarczycy leczenie polega na podawaniu lewotyroksyny.
Opracowała: mgr farm. Beata Rychlewska-Kłaput
Bibliografia:
[1] S. Shyam Sunder et al. „Adverse effects of tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy: pathophysiology, mechanisms and clinical management”, Signal Transduct. Target. Ther., t. 8, nr 1, s. 262, lip. 2023, doi: 10.1038/s41392-023-01469-6.
[2] I. L. Radulian et al. „Comparative Analysis of Adverse Effects: Protein Kinase Inhibitors Versus Traditional Anticancer Therapies”, Sci. Pharm., t. 93, nr 2, s. 20, cze. 2025, doi: 10.3390/scipharm93020020.
[3] Cancer World: „Managing common toxicities with new tyrosine kinase inhibitors”, Cancer World Archive. Dostęp: 4 września 2025. [Online]. Dostępne na: https://archive.cancerworld.net/e-grandround/managing-common-toxicities-with-new-tyrosine-kinase-inhibitors/
[4] A. Płużański i A. Piórek, „Side effects of tyrosine kinase inhibitors — management guidelines”, Oncol. Clin. Pract., t. 12, nr 4, s. 113–118, 2016, doi: 10.5603/OCP.2016.0004.
[5] „Dermatologia po Dyplomie: “Zespół ręka–stopa”. Dostęp: 4 września 2025. [Online]. Dostępne na: https://podyplomie.pl/dermatologia/35414,zespol-rekastopa?page=2
