Leki przeciwpadaczkowe nowej generacji w praktyce farmaceuty klinicznego

Teoria epileptogenezy zakłada, że padaczka jest wynikiem patologicznej, nadmiernej i synchronicznej aktywności bioelektrycznej grupy neuronów w mózgu. Do napadu dochodzi, gdy zaburzone zostają mechanizmy równowagi między pobudzającymi, a hamującymi neuroprzekaźnikami w ośrodkowym układzie nerwowym – zwłaszcza glutaminianem (pobudzający) i kwasu γ-aminomasłowego GABA (hamujący). Zakłada się również rolę czynnika BDNF, padaczki pourazowej, zaburzeń jonowych, predyspozycji genowych oraz zaburzeń immunologicznych.

Istnieje również przejściowe zaburzenie czynności mózgu nazywane napad padaczkowy, który nie jest padaczką, a pojedynczym epizodem wynikający z nadmiernej aktywności neuronalnej. W przypadku padaczki dochodzi do powtarzających się, nieprowokowanych napadów. Rozpoznanie padaczki można postawić także po jednym napadzie, jeśli towarzyszą mu zmiany w badaniu neurologicznym, EEG lub neuroobrazowaniu.

Padaczka – klasyfikacja

Klasyfikacja padaczki polega na systematycznym podziale choroby na podstawie

• przyczyn (etiologia)
  • genetyczna, strukturalna, metaboliczna, immunologiczna, nieznana
• rodzaju napadów (klinika) oraz miejsca ich początku w mózgu.
  • ogniskowe, uogólnione, o nieznanym początku.

W klasyfikacji klinicznej napady ogniskowe możemy podzielić na proste i złożone, a w napadach uogólnionych na napady nieświadomości, miokloniczne, kloniczne, toniczne, toniczno-kliniczne i atoniczne.

Obecnie leczenie padaczki ma charakter objawowy, co oznacza, że skupia się na zapobieganiu napadom i poprawie jakości życia chorego, a nie na eliminacji przyczyny samej epilepsji. Wciąż nie istnieje terapia przyczynowa pozwalająca na całkowite wyleczenie padaczki u większości pacjentów.

Leczenie padaczki – jakie mamy możliwości?

1. Farmakoterapia– podstawowa forma leczenia, oparta na lekach przeciwpadaczkowych (LPP).
2. Leczenie chirurgiczne– stosowane w padaczce lekoopornej, gdy możliwe jest usunięcie ogniska padaczkowego.
3. Neurostymulacja– np. stymulacja nerwu błędnego lub głęboka stymulacja mózgu (DBS).
4. Dieta ketogenna– szczególnie skuteczna u dzieci, polega na znacznym ograniczeniu węglowodanów i zwiększeniu podaży tłuszczów.

Farmakoterapia padaczki

Kolejnym etapem w terapii jest odpowiedni dobór leku przeciwpadaczkowego, który uzależniony jest od wielu czynników, takich jak wiek, płeć, płodność, masę ciała, rodzaj napadów, choroby współistniejące, ryzyko interakcji lekowych oraz profil działań niepożądanych.

Z działań niepożądanych możemy wymienić:

Typ A – to takie, które można przewidzieć i które wynikają z mechanizmu działania, np.:

• Senność, zmęczenie, zawroty głowy

Typ B – działania nieprzewidywalne, niezależne od dawki, reakcje immunologiczne, np.:

• Reakcje skórne (zespół Stevens-Johnson, hematologiczne (anemia aplastyczna)

Typ C – działania niepożądane pojawiające się po długotrwałym stosowaniu, np.:

• Spadek lub wzrost masy ciała, spadek gęstości kości, utrata pola widzenia

Typ D – występujące po dłuższym czasie od stosowania, np.:

• Teratogenność, kancerogenność

Typ E – działania niepożądane występujące po nagłym odstawieniu, np.:

• Zaostrzenie lub nasilenie napadów padaczkowych po nagłym odstawieniu fenobarbitalu czy fenytoiny

Zadaniem leków przeciwpadaczkowych jest zapobieganie tworzeniu się i rozchodzeniu nieprawidłowych impulsów elektrycznych w mózgu. Wiele leków wykazuje działanie obejmujące więcej niż jeden mechanizm działania, który może polegać na:

• Hamowaniu dokomórkowego napływu kationów przez kanały sodowe, kanały wapniowe typu T lub kanały wapniowe aktywowane wysokim napięciem
• Zwiększeniu transmisji hamującego szlaku GABA-ergicznego
• Zmniejszeniu transmisji stymulującego szlaku glutaminergicznego

I generacja leków przeciwpadaczkowych

Do tej grupy należą leki, takie jak:

• fenytoina
• karbamazepina
• kwas walproinowy
• fenobarbital
• prymidon
• etosuksymid
• benzodiazepiny

Cechują się skutecznością, jednak ich zastosowanie jest ograniczone ze względu na:

• liczne interakcje lekowe
• zmienną farmakokinetykę (np. nieliniowy metabolizm)
• większą toksyczność
• obciążenie wątroby i ośrodkowego układu nerwowego

Wraz z rozwojem dziedziny neurologii i farmakologii wprowadzono leki przeciwpadaczkowe o korzystniejszych właściwościach farmakokinetycznych i bardziej selektywnym działaniu.

Substancjami zaliczanymi do nowych leków przeciwpadaczkowych należy II i III generacja. Różnice pomiędzy nimi nie są ściśle zdefiniowane przez jednoznaczne kryteria, ale wynikają z etapu wprowadzenia na rynek, nowych mechanizmów działania, profilu bezpieczeństwa i specyfiki klinicznego zastosowania.

II generacja leków przeciwpadaczkowych

Do tej grupy należą leki, takie jak:

• felbamat*,gabapentyna, lamotrygina, lewetyracetam, fosfenytoina*
• okskarbazepina,pregabalina, tiagabina,
• topiramat,wigabatryna, zonisamid.

Podział według mechanizmu działania:

1. Wpływ na kanały sodowe:
   • lamotrygina, okskarbazepina, zonisamid, topiramat, felbamat
2. Wpływ na kanały wapniowe:
   • gabapentyna, pregabalina
3. Nasilenie działania przewodnictwa GABA-ergicznego:
   • tiagabina, wigabatryna
4. Inne mechanizmy:
   • lewetyracetam – wiąże się z białkiem SV2A, modulując uwalnianie neurotransmiterów.

Leki przeciwpadaczkowe II generacji są szeroko stosowane w monoterapii i terapii skojarzonej w różnych typach padaczek (ogniskowych i uogólnionych).

III generacja leków przeciwpadaczkowych

To najnowsza grupa leków, wprowadzona po 2010 r., często stosowana w leczeniu padaczki lekoopornej lub jako uzupełnienie terapii.

Do tej grupy należą leki, takie jak:

• lakozamid,rufinamid*,
• ezogabina*,eslikarbazepina*,
• perampanel*

Mechanizmy działania:

1. Wpływ na kanały sodowe:
   • lakozamid – wpływa na wolną inaktywację kanałów sodowych,
   • eslikarbazepina – działa podobnie do okskarbazepiny
2. Antagonizm receptorów glutaminergicznych:
   • perampanel – selektywny antagonista receptorów AMPA,
3. Inne:
   • rufinamid – moduluje kanały sodowe i wpływa na czas trwania napadu,
   • ezogabina – aktywuje kanały potasowe (lek wycofany z rynku z powodów działań niepożądanych

Leki przeciwpadaczkowe III są stosowane jako terapia wspomagająca w leczeniu padaczki lekoopornej oraz w terapii skojarzonej u pacjentów z trudnościami w tolerowaniu starszych leków.

Porównanie leków przeciwpadaczkowych II i III generacji

*leki niedostępne w Polsce

Opracowała: mgr farm. Zofia Zarzycka