Otyłość wymaga leczenia, sprzyja rozwojowi innych chorób przewlekłych, w tym cukrzycy typu 2, nadciśnienia tętniczego krwi, chorób układu krążenia oraz obturacyjnego bezdechu sennego. Przewlekła otyłość skraca również długość życia. Nie bez znaczenia jest również wpływ otyłości na farmakokinetykę leków oraz konieczność modyfikacji farmakoterapii u pacjentów ważących za dużo.
Jak otyłość wpływa na losy leku w organizmie człowieka?
Wchłanianie:
Spożywanie obfitych posiłków może opóźnić lub zmniejszyć wchłanianie się leków. Ponadto produkty bogate w tłuszcze zwalniają pasaż jelitowy i opróżnianie żołądka. Dłuższe przebywanie leku w przewodzie pokarmowym zwiększa ryzyko interakcji z jedzeniem ale również zwiększa wchłanianie leku poprzez rozpuszczenie większej ilości produktu leczniczego. Dotyczy to na przykład spironolaktonu, karbamazepiny, fenytoiny i nitrofurantoiny. Badania potwierdzają, że osoby otyłe spożywają więcej produktów o charakterze kwasotwórczym. Przyjmując takie pokarmy jak mięso, ryby, jaja oraz inne kwasotwórcze, zwiększa się wchłanianie leków o charakterze kwasowym, natomiast ogranicza o charakterze zasadowym.
Dystrybucja:
U osób otyłych obserwuje się nie tylko nadmiar tkanki tłuszczowej ale także zwiększenie beztłuszczowej masy ciała (związanej ze zwiększeniem masy narządów wewnętrznych) i objętości krwi krążącej oraz płynu międzykomórkowego. Powoduje to wzrost objętości dystrybucji substancji leczniczych. Największa objętość dystrybucji dotyczy leków najbardziej lipofilnych, kumulujących się w tkance tłuszczowej. Należą do nich na przykład benzodiazepiny (diazepam, midazolam, alprazolam) oraz tiopental czy werapamil.
Wyjątkiem są tu glikokortykosteroidy, które mimo lipofilności, w ograniczonym stopniu penetrują do tkanki tłuszczowej oraz betablokery takie jak bisoprolol czy propranolol, które wykazują duże powinowactwo do tkanki beztłuszczowej.
Dystrybucja leków hydrofilowych u pacjentów otyłych również różni się od osób z prawidłową masą ciała. Związane jest to z wzrostem objętości płynu międzykomórkowego w tkance tłuszczowej. Jeśli objętość dystrybucji leku jest niewielka, dodatkowy płyn w tkance tłuszczowej istotnie zmienia wielkość obszaru dystrybucji. Przykładem takich leków są antybiotyki aminoglikozydowe. Z kolei gdy Vd dla leków jest duża, dodatkowa ilość płynu z tkanki tłuszczowej, nie wpływa istotnie na dystrybucję leku i korekta dawki nie jest konieczna. Do takich leków zaliczamy np. digoksynę lub sotalol.
Wiązanie leków z białkami:
Niezwiązana z białkiem frakcja leku, wywiera działanie farmakologiczne, podlega metabolizmowi i wydalaniu. Przechodzi również przez błony komórkowe. Dla leków silnie wiążących się z białkami, zmiany w stopniu wiązania się z nimi, mogą znacząco wpłynąć na efektywność terapii.
Spożywanie dużej ilości tłuszczy zwierzęcych z pokarmem, zmniejsza stopień wiązania się z białkami, tym samym zwiększa stężenie wolnej frakcji. U pacjenta mogą wystąpić działania niepożądane związane z lekiem a także objawy toksyczności. Należy również pamiętać, że większa ilość frakcji niezwiązanej z białkami, oznacza szybszy proces eliminacji leku z organizmu, co może skrócić czas działania substancji leczniczej.
Do leków silnie wiążących się z białkami należą m.in. diazepam, warfaryna czy fenytoina.
Wiązanie leków z kwaśną α1 -glikoproteiną:
U osób otyłych występuje wzrost stężenia kwaśnej α1-glikoproteiny, co oznacza, że dla leków wiążących się z tym białkiem, mniejsza część leku pozostanie niezwiązana i aktywna farmakologicznie. Przykładem takiego leku jest lidokaina, imipramina czy inhibitory proteazy HIV.
Eliminacja leków:
U osób otyłych obserwuje się wzrost masy nerek, liczby nefronów, filtracji kłębkowej oraz wzrost klirensu kreatyniny. Oznacza to, że leki eliminowane w dużym stopniu drogą nerkową, ulegną szybszej eliminacji, tym samym konieczne może okazać się zastosowanie większych dawek. Do grupy leków o takim charakterze zaliczamy: antybiotyki aminoglikozydowe, wankomycynę, salicylany i flukonazol.
Zmiany w metabolizmie wątrobowym są bardziej złożone. U pacjentów z otyłością, często występuje niealkoholowe stłuszczenie wątroby z insulinoopornoscią adipocytów tkanki tłuszczowej, zwiększonym uwalnianiem kwasów tłuszczowych w wyniku lipolizy oraz hiperinsulinemią, nasilającą produkcję kwasów tłuszczowych i trójglicerydów. Obserwuje się wzrost aktywności enzymów układu cytochromu P-450, szczególnie CYP2E1 a także spadek aktywności CYP3A4.
Ponadto występuje wzrost aktywności dehydrogenazy odpowiedzialnej za sprzęganie z kwasem glukuronowym oraz kinazy odpowiedzialnej za sprzęganiem z kwasem siarkowym. Do substratów dla enzymu CYP2E1 należą: etanol, paracetamol, izoniazyd oraz halotan, co może na przykład skutkować wzrostem tolerancji na wziewne leki anestetyczne.
Podsumowując, ustalenie prawidłowego dawkowania leków dla pacjentów otyłych, może nastręczać wielu problemów. Należy bowiem uwzględnić masę ciała pacjenta, stężenie białek osocza, wydolność nerek i wątroby a także właściwości fizykochemiczne substancji leczniczej – w tym jej hydro- lub lipofilowość. Dla leków o niskim indeksie terapeutycznym, dużej toksyczności a także u pacjentów z najwyższym stopniem otyłości, warto rozważyć wdrożenie terapii monitorowanej stężeniem leku w organizmie.
Autor: mgr farm. Anna Janaszkiewicz
Źródła:
https://www.nfz.gov.pl/aktualnosci/aktualnosci-centrali/otylosc-choroba-wagi-ciezkiej,7355.html
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19862765/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11020136/
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332223010727
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9425928/
