Transportery leków – klasyfikacja, mechanizmy działania i znaczenie farmakologiczne cz. 2

Znaczenie transporterów dla farmakokinetyki

Transportery wpływają na losy leków na wielu etapach. W jelicie transportery efflux, takie jak P-gp i BCRP, mogą ograniczać wchłanianie. W wątrobie transportery, m.in. OATP, uczestniczą w wychwycie leków przez hepatocyty. W nerkach OCT, OAT i MATE uczestniczą w ich wydzielaniu do moczu.

Aktywność transporterów może być zmieniana przez inne leki, a także przez mutacje genetyczne. Może to prowadzić do zwiększenia lub zmniejszenia stężenia leku i wpływać na jego skuteczność oraz bezpieczeństwo.

Przykłady klinicznego znaczenia transporterów

Loperamid – P-gp i bariera krew–mózg

Loperamid działa na obwodowe receptory opioidowe μ i przy dawkach terapeutycznych wywołuje minimalne działanie w OUN. Jednym z powodów jest jego transport przez P-gp w barierze krew–mózg, która ogranicza jego przenikanie do mózgu. Pokazuje to, że transporter może decydować nie tylko o stężeniu leku, ale również o jego działaniu w określonej tkance.

Digoksyna – P-gp

Digoksyna jest klasycznym substratem P-gp. Transporter może ograniczać jej wchłanianie w jelicie oraz uczestniczyć w jej wydalaniu przez nerki. Hamowanie P-gp przez inne leki może zwiększać ekspozycję na digoksynę. Ma to znaczenie kliniczne ze względu na jej wąski indeks terapeutyczny.

Statyny – OATP1B1

Niektóre statyny, m.in. simwastatyna i atorwastatyna, są substratami OATP1B1 (SLCO1B1), który uczestniczy w ich wychwycie przez hepatocyty. Zmniejszona aktywność transportera może zwiększać stężenie statyn we krwi i ryzyko działań niepożądanych, w tym miopatii. Znaczenie mają również warianty genu SLCO1B1, które mogą powodować różnice osobnicze w ekspozycji na lek.

Ryfampicyna – indukcja transporterów

Ryfampicyna jest silnym induktorem wielu enzymów metabolizujących leki i transporterów. Działa m.in. poprzez aktywację receptora PXR, zwiększając ekspresję niektórych białek, w tym P-gp. Może to powodować zmniejszenie stężenia i skuteczności innych jednocześnie stosowanych leków. Jest więc przykładem interakcji wynikającej nie tylko z bezpośredniego hamowania transportera, ale również ze zmiany jego ekspresji.

Metformina – OCT i MATE

Metformina jest lekiem hydrofilowym i jako kation organiczny korzysta z transporterów OCT i MAT. OCT1 (SLC22A1) uczestniczy m.in. w wychwycie metforminy przez hepatocyty, natomiast OCT2 (SLC22A2) ma znaczenie w nerkach. Następnie MATE1 (SLC47A1) i MATE2-K (SLC47A2)** uczestniczą w wydzielaniu metforminy do moczu.

Podsumowanie

Transportery ABC, SLC i SLCO/OATP są ważnymi determinantami farmakokinetyki leków. ABC, takie jak P-gp, MRP1 i BCRP, wykorzystują energię ATP i często uczestniczą w usuwaniu leków z komórek. SLC, w tym OCT, OAT i MATE, odpowiadają za transport wielu leków i metabolitów, natomiast SLCO/OATP mają szczególne znaczenie dla wychwytu organicznych anionów i leków przez hepatocyty.

Przykłady loperamidu, digoksyny, statyn, ryfampicyny i metforminy pokazują, że transportery mogą wpływać na wchłanianie, dystrybucję i eliminację leków, a także być źródłem istotnych interakcji lek–lek. Ich aktywność może również zależeć od czynników genetycznych, co częściowo tłumaczy różnice osobnicze w odpowiedzi na farmakoterapię.

Opracowała: mgr farm. Zofia Zarzycka

Bibliografia:

1. Bainton RJ, Kharasch ED. Drug transport and transporters. In: Evers AS, Maze M, Kharasch ED, eds. Anesthetic Pharmacology: Basic Principles and Clinical Practice. Cambridge University Press; 2011:90-102.
2. König J, Müller F, Fromm M.F. Transporters and Drug-Drug Interactions: Important Determinants of Drug Disposition and Effects. Pharmacological Reviews; 2013 65(3), 944–966.
3. Roberts AG. The Structure and Mechanism of Drug Transporters. Methods Mol Biol. 2021; 2342: 193-234. doi: 10.1007/978-1-0716-1554-6_8. PMID: 34272696; PMCID: PMC8542452.