Drobnoustroje wykształciły liczne mechanizmy umożliwiające im przeżycie w obecności leków przeciwdrobnoustrojowych. Mechanizmy te mogą mieć charakter naturalny lub nabyty oraz często współistnieją u jednego patogenu, prowadząc do wielolekooporności.
Wytwarzanie enzymów inaktywujących leki przeciwbakteryjne
Najczęstszym i klinicznie najistotniejszym mechanizmem oporności jest produkcja enzymów rozkładających leki przeciwbakteryjne, przede wszystkim β-laktamaz. Enzymy te hydrolizują pierścień β-laktamowy, prowadząc do utraty aktywności przeciwbakteryjnej.
Penicylinazy (β-laktamazy o wąskim spektrum)
Penicylinazy są enzymami hydrolizującymi głównie penicyliny naturalne, wytwarzane głównie przez gronkowce.
Hydrolizowane leki przeciwbakteryjne:
- penicyliny naturalne:
- penicylina G,
- penicylina V.
- aminopenicyliny:
- ampicylina,
- amoksycylina.
Nie hydrolizują:
- penicylin opornych na β-laktamazy (izoksazolilowych):
- oksacylina,
- kloksacylina.
- cefalosporyn,
- karbapenemów,
- monobaktamów.
Przykład kliniczny: klasycznym przykładem bakterii wytwarzającej penicylinazę jest Staphylococcus aureus (szczepy MSSA) oporny na penicylinę G.
Możliwe leczenie alternatywne: oksacylina lub kloksacylina.
Cefalosporynazy
Enzymy te rozkładają wszystkie leki β-laktamowe z wyjątkiem karbapenemów i cefalosporyn IV generacji. Cefalosporynazy typu AmpC są enzymami najczęściej kodowanymi chromosomalnie, choć mogą być także nabyte. Ich ekspresja może być konstytutywna lub indukowalna. AmpC nie są hamowane przez klasyczne inhibitory β-laktamaz (kwas klawulanowy, tazobaktam).
Hydrolizują:
- penicyliny
- cefalosporyny I generacji (np. cefazolina)
- cefalosporyny II generacji (np. cefuroksym)
- cefamycyny (np. cefoxityna, cefotetan)
Nie hydrolizują:
- cefalosporyn III i IV generacji (w większości przypadków)
- karbapenemów
- monobaktamów
Przykład kliniczny: Enterobacter cloacae z indukowalną ekspresją AmpC.
Możliwe leczenie alternatywne: cefepim (IV generacja) lub karbapenemy (np. meropenem).
β-laktamazy o rozszerzonym spektrum (ESBL)
ESBL są enzymami nabytymi, zwykle kodowanymi plazmidowo, co sprzyja ich szybkiemu rozprzestrzenianiu. Rozkładają penicyliny, większość cefalosporyn I–IV generacji oraz monobaktamy. ESBL są hamowane przez inhibitory β-laktamaz. Najczęściej występują u Escherichia coli i Klebsiella pneumoniae.
Hydrolizują:
- penicyliny,
- cefalosporyny III generacji
- cefotaksym,
- ceftriakson,
- ceftazydym.
- monobaktamy (aztreonam).
Nie hydrolizują:
- karbapenemów.
Przykład kliniczny: Escherichia coli ESBL w zakażeniu układu moczowego.
Możliwe leczenie alternatywne: karbapenemy (imipenem, meropenem).
Metalo-β-laktamazy (karbapenemazy)
Metalo-β-laktamazy to liczne enzymy o innej budowie niż klasyczne β-laktamazy, zawierające w centrum aktywnym jon cynku (Zn²⁺). Rozkładają praktycznie wszystkie leki β-laktamowe. Są kodowane na plazmidach. Karbapenemazy (np. KPC, MBL, OXA-48) stanowią najpoważniejszy problem terapeutyczny i są często związane z zakażeniami szpitalnymi.
Hydrolizują:
- penicyliny
- cefalosporyny wszystkich generacji
- karbapenemy
- monobaktamy (zależnie od typu enzymu)
Przykład kliniczny: Klebsiella pneumoniae KPC w zakażeniu szpitalnym.
Możliwe leczenie alternatywne: kolistyna, tigecyklina, cefiderokol.
Wytwarzanie enzymów modyfikujących lek przeciwbakteryjny
Bakterie mogą modyfikować leki przeciwbakteryjne poprzez acetylację, fosforylację lub adenylację. Dotyczy to głównie aminoglikozydów, ponieważ ich budowa chemiczna bardzo łatwo ulega modyfikacjom (gentamycyna, amikacyna, tobramycyna).
Szczególnie ważny klinicznie jest tzw. HLAR (High-Level Aminoglycoside Resistance) u enterokoków — wtedy aminoglikozydy tracą całkowicie sens terapeutyczny, nawet w skojarzeniach.
Zmiana molekularnego punktu uchwytu leku
Zmiany w strukturze docelowego punktu uchwytu prowadzą do obniżenia powinowactwa leku przeciwbakteryjnego.
- Zmiana białka PBP2a u MRSA prowadząca do oporności na β-laktamy.
Przykład kliniczny: MRSA w zakażeniu skóry i tkanek miękkich.
Możliwe leczenie alternatywne: wankomycyna, linezolid.
- Zmiana struktury peptydoglikanu u enterokoków (VRE) polegająca na zastąpieniu sekwencji D-Ala-D-Ala przez D-Ala-D-Lac lub D-Ala-D-Ser, co prowadzi do oporności na wankomycynę.
Przykład kliniczny: Enterococcus faecium VRE wyizolowany z zakażenia szpitalnego.
Możliwe leczenie alternatywne: linezolid, daptomycyna.
Zmniejszona przepuszczalność błony komórkowej
U bakterii Gram-ujemnych zmniejszenie liczby lub zmiana struktury poryn ogranicza wnikanie leków przeciwbakteryjnych do komórki.
Przykład kliniczny: Pseudomonas aeruginosa z utratą poryny OprD.
Możliwe leczenie alternatywne: kolistyna.
Aktywne usuwanie leku przeciwbakteryjnego z komórki (pompy efflux)
Aktywne usuwanie leku przeciwbakteryjnego z komórki następuje poprzez zwiększenie syntezy białek transportujących, tworzących układ pompy efflux. Pompy efflux obniżają skuteczne stężenie leku w komórce, sprzyjając wielolekooporności.
Przykład kliniczny: Escherichia coli oporna na cyprofloksacynę.
Możliwe leczenie alternatywne: Cefalosporyny, karbapenemy (w ciężkich zakażeniach).
Acinetobacter baumannii jest modelowym przykładem bakterii, u której pompy efflux są kluczowym mechanizmem wielolekooporności. Pompy efflux u A. baumannii usuwają m.in. fluorochinolony, tetracykliny i aminoglikozydy. Szczep ten często wykazuje fenotyp MDR i XDR.
Zmiana metabolizmu bakterii
Bakterie mogą omijać blokowane szlaki metaboliczne lub syntetyzować zmodyfikowane enzymy, co obserwuje się m.in. w oporności na sulfonamidy.
Przykład kliniczny: Escherichia coli oporna na kotrimoksazol.
Możliwe leczenie alternatywne: w niepowikłanych zakażeniach układu moczowego – furazydyna, w zakażeniach powikłanych – cefalosporyny III generacji.
Podsumowanie
Oporność bakterii na leki przeciwbakteryjne jest zjawiskiem wieloczynnikowym. Szczególną rolę odgrywają β-laktamazy, zmiany punktów uchwytu, pompy efflux oraz zmiany metaboliczne. Znajomość mechanizmów oporności ma kluczowe znaczenie dla racjonalnej terapii przeciwbakteryjnej i ograniczenia rozwoju lekooporności.
Opracowała: mgr farm. Zofia Zarzycka
Bibliografia:
[1] Olszański R. Farmakologia. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2018.
[2] Hryniewicz W. (red.). Rekomendacje diagnostyki, terapii i profilaktyki zakażeń bakteryjnych. Narodowy Program Ochrony Antybiotyków, Warszawa, 2015.
[3] Hryniewicz W., Holecki M. Racjonalna terapia przeciwbakteryjna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2016.
[4] Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Resistance mechanisms and treatment strategies of Acinetobacter baumannii. American Society for Microbiology, 2024.
[5] Anestezjologia Medycyna Intensywna (AM-online). Acinetobacter baumannii jako patogen zakażeń szpitalnych, 2015.
