Ocena możliwości zastosowania wankomycyny w terapii monitorowanej stężeniami leku w grupie noworodków z sepsą

Przyczyną tych rozbieżności może być nie tylko zmieniona przez stan patologiczny reakcja farmakodynamiczna, ale również modyfikacje procesów kinetyki leków na każdym etapie ich losów w organizmie pod wpływem różnych czynników zewnętrznych i wewnętrznych. Optymalizacja farmakoterapii wymaga zatem poznania i scharakteryzowania zmian stężenia leków w płynach biologicznych zależnych od procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania. To właśnie jest celem Terapii Monitorowanej Stężeniem Leku w organizmie pacjenta (ang. Therapeutic Drug Monitoring, TDM).

Na świecie TDM rozwija się od lat 70. XX wieku [1, 2], osiągając liczne sukcesy związane ze zwiększaniem skuteczności i bezpieczeństwa leczenia, a zmniejszaniem jego kosztów. Sprzyja to jej standardowemu wykorzystaniu na różnych oddziałach szpitalnych. Niestety w Polsce ten element farmakoterapii indywidualizowanej jest wciąż niedoceniany, choć mógłby istotnie pomóc zwłaszcza w leczeniu antybiotykami, takimi jak wankomycyna, pacjentów w ciężkim stanie, przebywających na oddziałach intensywnej terapii. Prowadzenie terapii pod kontrolą stężeń tego leku jest bardzo przydatne, a wręcz często bezwzględnie konieczne ze względu na znaczną zmienność osobniczą jego parametrów farmakokinetycznych, utrudniającą zapewnienie właściwego leczenia. Pozwala bowiem na dobranie takiej dawki antybiotyku, która zapewni skuteczność na poziomie gwarantującym eradykację patogenu oraz zmniejszy częstotliwość i nasilenie niepożądanych działań wankomycyny.

TDM sprawdza się bardzo dobrze w terapii chorób z dynamicznym przebiegiem, do których należy sepsa. Jest to zespół objawów towarzyszących uogólnionemu procesowi zapalnemu, występującemu w organizmie chorego w wyniku jego nadmiernej reakcji na patogen. Wieloletnie badania pozwoliły na klasyfikację sepsy w postaci stopni ciężkości, zwiększając kontrolę leczenia. Populacja noworodków charakteryzuje się większym wskaźnikiem zachorowalności na posocznicę niż dorośli – powyżej 500/100 000 [3]. Z każdym rokiem zwiększa się liczba zdiagnozowanych przypadków wystąpienia posocznicy. Jednocześnie należy podkreślić, że jest to zespół objawów, któremu towarzyszy duża śmiertelność. Stany Zjednoczone wykazują najniższy na świecie wskaźnik śmiertelności w sepsie – 28,6%, co przekłada się na ok. 215 000 zgonów rocznie. We Francji wynosi on 35%, natomiast w Australii 32%. Słowacja oraz Polska charakteryzują się niestety wysokim wskaźnikiem śmiertelności wywołanej posocznicą – odpowiednio 52 i 56% pacjentów z tą diagnozą. Należy również podkreślić zwiększoną zachorowalność w sezonie zimowym, co ma związek ze wzrostem infekcji wirusowych. Zatem istnieje pilna konieczność znalezienia czynników, które mogą się przyczynić do zmiany tego zjawiska [3].

Parametrem najtrafniej obrazującym efektywność terapii wankomycyną jest stosunek pola powierzchni pod krzywą stężenia C(t) w 24. godzinie od ostatniego podania leku w stanie stacjonarnym (Area Under the Curve, AUC24) do minimalnego stężenia hamującego dany patogen (Minimal Inhibitory Concentration, MIC).

Zgodnie z zaleceniami EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) wartość AUC24/MIC, zwiększająca szansę na eradykację patogenu, nie powinna być mniejsza niż 400 dla dorosłych, nie ma natomiast ustaleń dotyczących wartości parametru AUC24/MIC optymalnej dla populacji noworodków [4].

Wciąż toczą się liczne debaty dotyczące dawkowania, jakie powinno być zastosowane u chorych dla osiągnięcia wymaganego progu tego parametru. Rozważania dotyczą także wyboru metody podania (wlew ciągły czy bolus) najbardziej odpowiedniej dla skutecznej terapii wankomycyną.

Charakterystyka wankomycyny

Mechanizm działania i zastosowanie wankomycyny

Wankomycyna jest, oprócz teikoplaniny, przedstawicielem antybiotyków glikopeptydowych, wykazujących właściwości bakteriobójcze wobec bakterii Gramdodatnich. Mechanizm działania tej grupy polega na blokowaniu biosyntezy ściany komórkowej (poprzez tworzenie kompleksów z prekursorem ściany komórkowej – fragmentem D-alanylo-D-alaninowym, co zapobiega sieciowaniu peptydoglikanu), zwiększeniu przepuszczalności błon komórek bakteryjnych oraz hamowaniu syntezy RNA [5, 6, 7].

W poniższej tabeli przedstawiono na podstawie wytycznych EUCAST szczepy bakterii wrażliwych na terapię wankomycyną wraz z najczęściej występującymi minimalnymi stężeniami hamującymi (MIC) oraz wartościami MIC, powyżej których powinno się rozważyć zmianę antybiotyku [4].

Wskazaniami do dożylnego podania wankomycyny są: ciężkie zakażenia bakteryjne kości, płuc czy tkanek miękkich w przypadku braku skuteczności innych antybiotyków. W rzekomobłoniastym zapaleniu jelita grubego wankomycynę należy podać doustnie [6, 7].

Niepożądane działania wankomycyny
- Ototoksyczność

Jednym z działań niepożądanych najczęściej kojarzonych z wankomycyną jest ototoksyczność, która jest spowodowana bezpośrednim szkodliwym oddziaływaniem na VIII nerw czaszkowy (przedsionkowo-ślimakowy). Zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego występuje ona jednak niezbyt często i ma zazwyczaj charakter przemijającej utraty słuchu [6, 7]. Mimo że od wprowadzenia wankomycyny na rynek minęło ponad 50 lat, a jej jakość znacznie się poprawiła, naukowcy wciąż nie są w stanie udowodnić ścisłej korelacji między dawką tego leku a wystąpieniem zaburzeń słuchu oraz błędnika [6, 7, 8, 9]. Należy jednak wziąć pod uwagę zwiększające się MIC dla szczepów MRSA (ang. Methicyllin-resistant Staphylococcus aureus) i związane z tym zwiększenie efektywnej dawki wankomycyny stosowane u chorych w celu eradykacji patogenu. Szumy uszne oraz zawroty głowy związane z uszkodzeniem błędnika występują rzadziej niż ototoksyczność [6, 7, 8].

- Nefrotoksyczność

Wankomycyna często natomiast powoduje zaburzenia czynności nerek oraz dróg moczowych [6]. Jako przyczynę nefrotoksyczności określa się wywieranie przez ten antybiotyk stresu oksydacyjnego na komórki kanalika bliższego nerki poprzez wydzielanie wolnych rodników tlenowych (ROS), co prowadzi do ich niedokrwienia [7, 9, 10, 11]. Inna teoria wskazuje, że bezpośrednim mechanizmem jest reakcja immunologiczna (głównie naciek limfocytów T oraz makrofagów) w postaci ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek [9].

Czynnikami sprzyjającymi rozwojowi dysfunkcji nerek są:

równoczesne stosowanie innych leków nefrotoksycznych,
długotrwała terapia wankomycyną,
klirens kreatyniny chorego mniejszy lub równy 86,6 ml/min,
sepsa,
duża dawka dobowa wankomycyny (większa lub równa 4 g),
duże stężenie wankomycyny osiągnięte we krwi (powyżej 15 mg/ml).

U osób zakażonych MRSA, leczonych parenteralnie wankomycyną, zaobserwowano w różnych badaniach nefrotoksyczność na poziomie 7–17%. Należy podkreślić, że w populacji pediatrycznej wykazano mniejszy odsetek chorych z zaburzeniami funkcji nerek niż w populacji dorosłych [7, 9, 10, 11, 12].

- Toksyczność związana z podaniem

Wankomycyna charakteryzuje się małym stopniem wchłaniania z przewodu pokarmowego, natomiast w miejscu podania domięśniowego obserwuje się martwicę tkanek. Antybiotyk ten należy więc podawać drogą dożylną, zwracając uwagę, aby czas wlewu wynosił 10 mg/minutę przez co najmniej 60 minut lub by mniejsze dawki dozowane były w szybkim podaniu [6]. Ma to na celu zminimalizowanie niepożądanych działań, takich jak np. zapalenie żył lub specyficzny dla wankomycyny zespół czerwonego karku. Jest to reakcja pseudoanafilaktyczna, manifestująca się obniżeniem ciśnienia krwi, świądem, obrzękiem oraz zaczerwienieniem skóry górnych partii ciała. Powodem takiego stanu jest uwalnianie histaminy wskutek działania wankomycyny.

Uważa się, że wystąpienie zespołu czerwonego karku ma związek z polimorfizmem pojedynczego nukleotydu w genie kodującym oksydazę diaminową, której zadaniem jest metabolizm histaminy. Szacuje się, że reakcja ta występuje u 5–50% chorych oraz do 90% u populacji zdrowej, której podawano wankomycynę [7, 9, 13].

Inne działania niepożądane

Wśród innych działań niepożądanych obserwowanych u osób leczonych wankomycyną należy wymienić często występujące duszności oraz świst krtaniowy. Równie często pojawiające się poważne spadki ciśnienia krwi spowodowane są oddziaływaniem histaminy uwalnianej przez mastocyty oraz bazofile wskutek działania wankomycyny [6, 7].

Rzadko obserwowane są reakcje powodujące zaburzenia czynników morfotycznych krwi oraz układu chłonnego. U chorych, których wystąpiła małopłytkowość (trombocytopenia) w czasie leczenia wankomycyną, wykrywano przeciwciała reagujące z trombocytami, stąd wskazuje się na immunologiczny charakter tej reakcji. Neutropenię zaobserwowano u 1–2% chorych, którym podawano wankomycynę. Należy jednak zwrócić uwagę, że wraz z wydłużeniem czasu leczenia powyżej tygodnia ryzyko wystąpienia obniżonego poziomu granulocytów obojętnochłonnych wzrastało 10-krotnie [6, 7, 9].

Równie rzadko zgłaszane były zaburzenia czynności układu pokarmowego, objawiające się głównie nudnościami oraz anafilaktyczne reakcje nadwrażliwości na lek [6].

Parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne wankomycyny

Potwierdzeniem teorii wielokompartmentowej w odniesieniu do farmakokinetyki wankomycyny są odmienne wartości stężeń tego leku osiągane w różnych tkankach. U dorosłych pacjentów, jeżeli nie doszło do zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, penetracja tego antybiotyku do płynu mózgowo-rdzeniowego jest ograniczona, u wcześniaków natomiast osiąga 26–68% wartości stężenia w surowicy. Uważa się, że odpowiednie do leczenia stężenie wankomycyna uzyskuje w płynie jamy osierdziowej, opłucnej oraz w błonie maziowej [7, 14]. Należy jednak podkreślić, że zależnie od obecności w płucach tkanki zmienionej zapalnie obserwowano znaczną rozbieżność – 25–41% stężenia osiąganego w surowicy.

Badania wskazują również na penetrację tego antybiotyku przez łożysko w okresie od II trymestru ciąży oraz przenikanie do mleka matki (kategoria C – nie stosować w trakcie karmienia piersią) [7].

Istotnym czynnikiem wpływającym na wartości parametrów kinetycznych dystrybucji, metabolizmu i wydalania wankomycyny jest wiek chorego. U noworodków obserwuje się większą zawartość wody całkowitej w organizmie niż u osób dorosłych, co wpływa na większą objętość dystrybucji leków hydrofilnych, do których zalicza się wankomycyna. Skutkiem tego jest zmniejszone stężenie leku we krwi. Dowiedziono także, że u noworodków funkcja nerek stanowi około 35% wartości osoby dorosłej [1]. Ma to duże znaczenie w przypadku terapii wankomycyną, gdyż po jej podaniu dożylnym około 80% leku jest wydalane drogą filtracji kłębuszkowej. W tej sytuacji może dojść do wydłużenia biologicznego okresu półtrwania (T0,5) wankomycyny oraz czasu jej wydalania z organizmu. Ostatecznie prowadzi to do kumulacji kolejnych dawek i zwiększenia toksyczności (tabela 2.) [1, 15, 16, 17].

REKLAMA

Patofarmakokinetyka – wpływ sepsy na kinetykę wankomycyny

W populacji noworodków sepsę dzieli się na wczesną (o wczesnym początku, early-onset sepsis, EOS) oraz późną (o późnym początku, late-onset sepsis, LOS).

- Posocznica o wczesnym początku (EOS):
  - związana z dodatnim GBS-Streptococcus agalactiae u matki,
  - objawy w pierwszych godzinach życia, u 90% w pierwszych 24 godzinach życia
- Posocznica o późnym początku (LOS):
  - rozpoznaje się ją, gdy wystąpiła ona między 8.–90. dniem życia,
  - u noworodków z bardzo małą urodzeniową masa ciała (VLBM) po 72 godzinach życia.

W przebiegu sepsy oraz wstrząsu septycznego obserwuje się u chorych liczne zmiany wartości parametrów biochemicznych organizmu oraz farmakokinetycznych leku. Ma to związek z nadmiernym rozszerzeniem łożyska naczyniowego w wyniku wydzielania tlenku azotu, zmniejszeniem częstości skurczu mięśnia sercowego, postępującą niewydolnością nerek oraz wątroby, zaburzeniami równowagi kwasowo-zasadowej czy obniżeniem stężenia białek i wzrostem poziomu bilirubiny [18, 19].

Wpływ na objętość dystrybucji (Vd)

Toksyny bakteryjne (u bakterii Gram-dodatnich – egzotoksyny), odpowiedzialne za ten dynamiczny, uogólniony stan zapalny, powodują uszkodzenie śródbłonka naczyń włosowatych, a tym samym zwiększenie jego przepuszczalności oraz przepływu krwi w łożysku naczyniowym. Prowadzi to do przemieszczenia krwi z przestrzeni wewnątrznaczyniowej do śródmiąższowej. Efekt ten jest nazywany w piśmiennictwie „trzecią przestrzenią” [18, 19, 20]. W konsekwencji objętość dystrybucji leku zwiększa się, maleje natomiast jego stężenie w osoczu. Wentylacja mechaniczna przeprowadzana w celu leczenia niewydolności oddechowej czy pooperacyjne dreny mogą również wpływać na zwiększenie objętości dystrybucji leków hydrofilowych (w tym również wankomycyny). W celu zapewnienia odpowiednio dużego stężenia maksymalnego (powyżej MIC) należy więc zwiększyć dawki leku [18, 19].

U chorych z posocznicą często odnotowuje się spadek ilości białek osocza, w tym hipoalbuminemię. Spowodowana jest ona zwiększeniem przepuszczalności naczyń włosowatych, ale także obniżeniem syntezy albumin w wątrobie. Taka sytuacja może prowadzić do zwiększenia wolnej frakcji wankomycyny (wiązania z białkami krwi na poziomie 10–55% stężenia w surowicy), a w konsekwencji zwiększenia jej stężenia, co prowadzi do wzrostu objętości dystrybucji. Penetracja do tkanek u chorych septycznych jest również zaburzona, co ma związek z obrzękiem tkanek a także zwiększeniem przepuszczalności naczyń [19].

Wpływ stanu patologicznego na okres biologicznego półtrwania (T0,5) i klirens wankomycyny (Cl)

Wankomycyna w około 90% wydalana jest w formie niezmienionej z moczem. W początkowym stadium sepsy, przy braku dysfunkcji narządów, dochodzi do zwiększenia czynności serca, co przekłada się na zwiększenie filtracji kłębuszkowej, a tym samym – zwiększenie klirensu leków wydalanych tą drogą [18, 19] (ryc.1).

W ciężkim przebiegu posocznicy obserwuje się natomiast u chorego zmniejszenie perfuzji nerek. Zmiana ta prowadzi do obniżenia klirensu wankomycyny, co zgodnie z poniższym równaniem, wpływa na wydłużenie okresu biologicznego półtrwania. Standardowa dawka może w tym przypadku okazać się toksyczna [18].

W ciągu ostatnich lat pojawiły się w piśmiennictwie opisy zjawiska, które nazwano ARC (ang. Augmented Renal Clearance), czyli zwiększonym klirensem nerkowym (>130 ml/min/1,73m2). Najczęściej jest ono opisywane u młodych pacjentów z zachowaną funkcją nerek. Polega na zwiększeniu wydalania z moczem leków i azotowych produktów przemiany materii, zwiększeniu rzutu serca i przepływu krwi. U takich chorych standardowe dawki podawane w leczeniu sepsy mogą prowadzić do osiągnięciazbyt małego stężenia wankomycyny, a w konsekwencji do niepowodzenia leczenia [21, 22]. Badania Udy’ego i wsp. wykazały, że czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia ARC są: wiek, sepsa oraz SIRS [23]. Sugeruje się, że mechaniczna wentylacja również może mieć wpływ na klirens leku, powodując jego obniżenie [18].

Terapia monitorowana stężeniami wankomycyny w płynach organizmu

Wankomycyna jest jednym z lepiej przeanalizowanych antybiotyków, liczne badania na temat jej parametrów farmakodynamicznych oraz farmakokinetycznych zostały przeprowadzone na różnych populacjach chorych. Należy jednak podkreślić, że zalecenie do prowadzenia terapii monitorowanej stężeniami tego leku było tematem licznych debat toczących się na przestrzeni lat [24]. W celu określenia korelacji między skutecznością a dawką pod uwagę były brane różne parametry. Badania przeprowadzone w latach 90. XX w., między innymi pod kierownictwem Ackermana oraz Larssona, wykazały brak zwiększania aktywności bakteriobójczej wankomycyny po osiągnięciu stężenia 4-krotnie większego niż MIC [25]. Efekt terapeutyczny tego antybiotyku jest zatem zależny od czasu. Moise–Broder i wsp. stwierdzili, że parametrem farmakodynamicznym pomagającym przewidzieć powodzenie leczenia jest stosunek pola powierzchni pod krzywą stężeń C(t) do minimalnego stężenia hamującego (AUC24/MIC) [26]. Zgodnie z zaleceniami EUCAST wartość AUC24/MIC zwiększająca szansę na eradykację patogenu nie powinna być mniejsza niż 400 [4]. Z badania przeprowadzonego przez American Society od Health-System Pharmacists oraz Society of Infectious Diseases Pharmacists wynika, że minimalne stężenie podawanej dożylnie wankomycyny powinno osiągać wartości 15–20 µg/ml przy MIC mniejszym lub równym 1 µg/ml [7, 27].

Wskazania i korzyści prowadzenia terapii monitorowanej stężeniami wankomycyny

Obecnie uważa się, że istnieją istotne przesłanki do prowadzenia terapii monitorowanej stężeniami wankomycyny. Ma to związek nie tylko ze względami ekonomicznymi leczenia, ale także z wąskim indeksem terapeutycznym tego leku. Wankomycyna wykazuje mały zakres wartości pomiędzy stężeniami terapeutycznymi a toksycznymi, szczególnie trudny do uchwycenia w chorobach nerek. Kwestią podnoszoną w dyskusjach jest mechanizm nefrotoksyczności antybiotyku. Część autorów stawia pytanie, czy uszkodzenia nerek obserwowane u chorych poddanych farmakoterapii wankomycyną wynikają z jej toksyczności, czy jest to raczej wynik pierwotnych zaburzeń funkcjonowania nerek związanych np. z chorobą podstawową [28]. Badania przeprowadzone przez Ye i wsp. oraz Lodise’a i wsp. wykazały, że monitorowanie stężeń wankomycyny wpływa znacząco na zwiększenie skuteczności farmakoterapii, jak również zmniejsza liczbę przypadków nefrotoksyczności [24, 28]. Podobne wątpliwości dotyczą także przyczyn ototoksyczności związanej ze zwiększonym stężeniem tego leku. Istnieje natomiast powszechna zgoda co do przydatności terapii monitorowanej stężeniami wankomycyny w ograniczeniu rozwoju oporności szczepów bakterii poprzez zapobieganie dawkowaniu nie pozwalającego osiągnąć stężeń terapeutycznych [20]. Odmienny stan fizjologiczny, jakim jest ciąża oraz stany patologiczne, takie jak otyłość, choroby przewlekłe i zagrażające życiu czy oparzenia mogą wpływać znacząco na zmianę parametrów kinetycznych wankomycyny, dlatego w tych przypadkach wskazuje się na konieczność prowadzenia TDM. Pomiary stężeń leku są szczególnie zalecane u chorych objętych leczeniem nerkozastępczym jako skutek schyłkowej niewydolności nerek (hemodializa, dializa otrzewnowa, hemofiltracja, przeszczep nerki) oraz przyjmujących leki nefrotoksyczne, jak np. antybiotyki aminoglikozydowe lub diuretyki pętlowe [20].

Kolejnym wskazaniem do TDM dla tego antybiotyku jest nieliniowość jego farmakokinetyki. Powoduje ona problemy związane z oszacowaniem wielkości zmian stężeń wankomycyny w czasie, szczególnie u chorych w stanach zagrożenia życia z dynamicznym przebiegiem zakażenia.

Terapia monitorowana stężeniami wankomycyny u noworodków z sepsą

Wankomycyna jest stosunkowo często stosowanym antybiotykiem w populacji noworodków z zakażeniami. Szacuje się, że jest on wykorzystywany u około 10% nowo narodzonych dzieci hospitalizowanych na Oddziale Intensywnej Terapii [29]. Antybiotyk ten znajduje zastosowanie w leczeniu zakażeń koagulazoujemnymi szczepami gronkowców (CoNS), które są najczęściej izolowanymi w tej populacji patogenami. CoNS, szczególnie MRSA, są główną przyczyną wystąpienia sepsy u noworodków (ponad 50% przypadków) [30, 31, 32, 33].

Jak już zostało wcześniej podkreślone, noworodki charakteryzują się odmiennymi parametrami farmakokinetycznymi wankomycyny niż dorośli, co jest związane z ograniczonym wydalaniem przez nerki (w wyniku ich dojrzewania) oraz ze zwiększoną objętością płynów zewnątrzkomórkowych [34]. To wszystko sprawia, że nie powinno się ich traktować jako małe organizmy dorosłe.

Duża rozpiętość wartości parametrów PK w samej populacji noworodków powoduje liczne dyskusje dotyczące dawkowania oraz osiągania odpowiednich stężeń tego leku we krwi. Najbardziej odpowiednim parametrem zarówno klinicznym, jak i mikrobiologicznym przewidującym skuteczność leczenia jest AUC24/MIC większe lub równe 400 [31]. Wskaźnik ten nie został przebadany u noworodków. Podobnie jednak jak u dorosłych, ze względu na trudności z obliczeniem AUC24 dla każdego pacjenta przyjmuje się Ctrough (stężenie minimalne) za jego odpowiednik [30, 32]. Mimo trwającej od kilku lat debaty, wciąż nie udało się ustalić odpowiedniej wartości Ctrough dla noworodków, gwarantującej pożądane AUC24/MIC. Stężenie to waha się w różnych publikacjach w zakresie od 5 do ponad 20 mg/l [31, 35]. Z tego powodu liczba chorych osiągających stężenia subterapeutyczne wynosi od 24 do 58% [32]. Badania przeprowadzone przez Frymoyer’a i wsp. wykazały, że Ctrough na poziomie 10 mg/l gwarantowało osiągnięcie AUC24/MIC powyżej 400 u 233 z 249 chorych (89%). W przypadku cięższych zakażeń, w których przenikanie do tkanek jest utrudnione, może być konieczne uzyskanie większego stężenia Ctrough [30, 36]. Croes i Stolk sugerują, że u noworodków należy monitorować zarówno stężenie Ctrough, jak i Cpeak (stężenie maksymalne). W przeprowadzonych przez nich badaniach 100% noworodków uzyskało odpowiednią wartość AUC24/MIC, przy średnim minimalnym stężeniu na poziomie 7,8 ± 0,8 mg/l i średnim maksymalnym stężeniu na poziomie 33,7 ± 4,9 mg/l [37]. Sinkler i Haan przeanalizowali holenderskie wytyczne dawkowania w populacji pediatrycznej. Przyjęty przez nich zakres stężeń terapeutycznych dla Ctrough wynosił 10–15 mg/l. Schemat dawkowania zamieszczono w tabeli 3. Okazało się jednak, że stosując podane wytyczne, tylko 1/3 chorych osiągnęła wymagane stężenie leku we krwi. Połowa w badanej grupie noworodków uzyskała stężenie subterapeutyczne wankomycyny, natomiast śmiertelność u tych dzieci wyniosła 18%. U 8 ze 116 chorych osiągnięto stężenia potencjalnie toksyczne. Autorzy sugerują, aby na podstawie MIC zwiększać Ctrough do poziomu 15 mg/l [32, 38]. Należy jednak podkreślić, że duże stężenie może z kolei doprowadzić do zwiększenia toksyczności leku w tak małym organizmie. Kim i wsp. analizowali wyniki leczenia w grupie 50 noworodków i stwierdzili, że dawkowanie 9–12 mg/kg co 8 godzin zwiększa znacząco szanse na uzyskanie Ctrough na poziomie 15–20 mg/l. Zwrócili jednak uwagę na dużą zmienność farmakokinetyczną, co skutkuje potrzebą indywidualizowania dawkowania (poprzez oznaczanie Cpeak oraz Ctrough) [31].

Zakończenie

Mimo licznych badań prowadzonych nad wankomycyną na przestrzeni lat, wciąż temat terapii monitorowanej pacjentów septycznych (a szczególnie w grupie noworodków) pozostaje godnym uwagi zarówno lekarzy, jak i farmaceutów klinicznych oraz farmakologów klinicznych. Ma to związek z licznymi kwestiami, które należy wziąć pod uwagę, wdrażając ten antybiotyk do terapii. Wynikają one zarówno z tego, że chorzy w sepsie mają znacznie zmienione w porównaniu z osobami zdrowymi procesy przemian fizjologicznych, jak i są spowodowane rozwojem samej choroby.

Artykuł ten ma na celu zwrócenie uwagi na wiele problemów związanych z optymalizacją terapii wankomycyną u noworodków, które nie są dostatecznie szeroko omówione w dostępnej literaturze. Istnieje duża potrzeba dalszej edukacji personelu medycznego na temat terapii monitowanej wankomycyny (oraz innych leków) w Polsce, co może być ważnym zadaniem dla farmaceutów klinicznych.

Bibliografia:

Dasgupta A., Therapeutic Drug Monitoring, Elsevier, California, 2012, s. 50–200.
Orzechowska-Juzwenko K. i wsp., Farmakologia kliniczna – znaczenie w praktyce medycznej, Wyd. Górnicki, Wrocław, 2012, s. 7–35.
Bennett J., Dolin R. i wsp., Sepsis, Severe Sepsis, and Septic Shock, W: Principles and Practice of Infectious Diseases, Saunders, Philadelphia, 2015, s. 914–934.
Vancomycin – Rationale for the EUCAST clinical breakpoints, Version 2.1, Internet: http://www.eucast.org/filead-min/src/media/PDFs/EUCAST_files/Rationale _documents/Vancomycin_rationale_2.1.pdf.
Vancomycin – drug monograph. Drug Information Provided By Gold Standard. Internet: https://www1clinicalkey-1comclinicalkey.han. bg.umed.wroc.pl/#!/content/drug_monograph/6-s2.0-638.
Charakterystyka produktu leczniczego – Vancomycin, CNP Pharma GmbH.
Murray B., Arias C., Glycopeptides (Vancomycin and Teicoplanin), Streptogramins (Quinupristin-Dalfopristin), Lipopeptides (Daptomycin), and Lipoglycopeptides (Telavancin) W: Principles and Practice of Infectious Diseases – Eighth Edition, Saunders, Philadelphia, 2015, s. 377–400.
Forouzesh A., Moise P. i wsp., Vancomycin Ototoxicity: a Reevaluation in an Era of Increasing Doses, Antimicrob Agents Chemother, 2009, 53, s. 483–486.
Bruniera F., Ferreira F. i wsp., The use of vancomycin with its therapeutic and adverse effects: a review, European Review for Medical and Pharmacological Sciences, 2015, 19, s. 694–700.
Gupta A., Biyani M. i wsp., Vancomycin nephrotoxicity: myths and facts, The Netherlands Journal of Medicine, 2011, 69, s. 379–383.
Elyasi S., Khalilib H. i wsp., Elevated Vancomycin Trough Concentration: Increased Efficacy and/or Toxicity?, Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 2014, 13, s. 1241–1247.
Bosso J., Nappi J. i wsp., Relationship between Vancomycin Trough Concentrations and Nephrotoxicity a Prospective Multicenter Trial, Antimicrob Agents Chemother, 2011, 55, s. 5475–5479.
Myers A., Gaedigk A. i wsp., Defining Risk Factors for Red Man Syndrome in Children and Adults, Pediatr Infect Dis J., 2012, 31, s. 464–468.
Vandecasteele S., Vriese A. i wsp., The pharmacokinetics and pharmacodynamics of vancomycin in clinical practice: evidence and uncertainties, Antimicrob Agents Chemother, 2013, 68, s. 743–748.
Szymura-Oleksiak J., Cios A. i wsp., Terapia monitorowana stężeniem leku we krwi u dzieci, Pediatria po dyplomie, 2013, 17, s. 64–70.
Sinkeler F., de Haan T. i wsp., Inadequate vancomycin therapy in term and preterm neonates: a retrospective analysis of trough serum concentrations in relation to minimal inhibitory concentrations, BMC Pediatrics, 2014, 14, s. 193–198.
Darendorf H., Gramatte T., Podstawy Farmakokinetyki W: Farmakokinetyka – podstawy i znaczenie praktyczne. Wydanie I polskie (red.: E. Wyska). Medpharm, Wrocław, 2013, s. 1–89.
Roberts J., Lipman J. i wsp., Pharmacokinetic issues for antibiotics in the critically ill patient, Crit care med., 2009, 37, s. 840–851.
Varghese J., Roberts J. i wsp.: Antimicrobial Pharmacokinetic and Pharmacodynamic issues in the Critically ill with Severe Sepsis and Septic Shock, Crit Care Clin., 2011, 27, s. 19–34.
Wong G., Sime F. i wsp., How do we use therapeutic drug monitoring to improve outcomes from severe infections in critically ill patients?, BMC Infectious Diseases, 2014, 14, s. 288–299.
Duszyńska W., Pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling of antibiotic therapy in severe sepsis, Anestezjologia Intensywna Terapia, 2012, 3, s. 178–185.
Lin Wu F., Sheau-Shan L. i wsp., A Larger Dose of Vancomycin Is Required in Adult Neurosurgical Patients Due to Augmented Clearance, Intensive Care Unit, Ther Drug Monit, 2015, DOI:10.1097/FTD.0000000000000187.
Udy A., Putt M. i wsp., ARC – augmented renal clearance, Curr Pharm Biotechnol, 2011, 12, s. 2020 –2029.
Ye Z., Tang H. i wsp., Benefits of Therapeutic Drug Monitoring of Vancomycin: A Systematic Review and Meta – Analysis, PLoS ONE, 2013, 8, e77169.
Ackerman B., Vannier A. i wsp., Analysis of vancomycin time-kill studies with Staphylococcus species by using a curve stripping program to describe the relationship between concentration and pharmacodynamic response, Antimicrob Agents Chemother, 1992, 36, s. 1766–1769.
Moise-Broder P., Sakoulas G. i wsp., Accessory gene regulator group II polymorphism in methicillin-resistant Staphylococcus aureus is predictive of failure of vancomycin therapy, Clin Infect Dis, 2004, 38, s. 1700–1705.
Rybak M., Lomaestro B. i wsp., Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: A consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists, Am J Health Syst Pharm, 2009, 66, s. 82–98.
Lodise T., Lomaestro B. i wsp., Larger vancomycin doses (at least four grams per day) are associated with an increased incidence of nephrotoxicity, Antimicrob Agents Chemother, 2008, 52, s. 1330–1336.
Clark R., Bloom B., Spitzer A. i wsp., Reported medication use in the neonatal intensive care unit: data from a large national data set, Pediatrics, 2006, 117, s. 1979–1987.
Frymoyer A., Hersh A. i wsp., Association between Vancomycin Trough Concentration and Area under the ConcentrationTime Curve in Neonates, Antimicrob Agents Chemother, 2014, 58, s. 6454–6461.
Kim J., Walker S. i wsp., Determination of Vancomycin Pharmacoki-netic in Neonates To Develop Practical Initial Dosing Recommendations, Antimicrob Agents Chemother, 2014, 58, s. 2830–2840.
Sinkeler F., de Haan T. i wsp., Inadequate vancomycin therapy in term and preterm neonates: a retrospective analysis of trough serum concentrations in relation to minimal inhibitory concentrations, BMC Pediatrics, 2014, 14, s. 193–198.
Boghossian N., Page G., Bell E. i wsp., Late-onset sepsis in very low birth weight infants from singleton and multiple-gestation births, J. Pediatr, 2013, 162, s. 1120–1124.
Pacifici G., Allegaert K. i wsp., Clinical pharmacokinetics of vancomycin in the neonate: a review, CLINICS, 2012, 67, s. 831–837.
Mehrotra N, Tang L, Phelps S. i wsp.: Evaluation of vancomycin dosing regimens in preterm and term neonates using Monte Carlo simulations, Pharmacotherapy, 2012, 32, s. 408–419.
Patel A.D., Anand D., Lucas C., Thomson A.H. i wsp., Intermittent versus continuous infusion of vancomycin in neonates, Arch. Dis. Child., 2012, 97:e20.
Croes S., Stolk L., Vancomycin Therapeutic Guidelines: Closer Examination of Neonatal Pharmacokinetics, Clinical Infectious Diseases, 2011, Internet: http://cid.oxfordjournals.org/content/early/2011/08/31/cid.cir529.full.pdf+html (accessed: 1.04.2015 r.).
Holenderskie wytyczne krajowe dawkowania sepsy u noworodków: Kinderformularium: http://www.kinderformularium.nl/search/stof. php?id=419.