Przyczyny występowania zakrzepicy u chorych nowotworowych |
| Odpowiedź na chemioterapię (np. zespół rozpadu guza) |
| Niedożywienie (zaburzenia elektrolitowe, zaburzenia poziomu mikro i makroelementów oraz witamin, nieprawidłowa ilość i jakość aminokwasów) |
| Zmieniona funkcja wątroby i nerek – obniżona mobilność chorego |
| Lokalizacja nowotworu (największe ryzyko występuje w raku trzustki, żołądka, płuc, wątroby, jajnika i chłoniakach) |
| Duża masa nowotworu |
| Określony typ histologiczny i stopień zaawansowania nowotworu |
| Rodzaj i czas trwania chemio (wpływ na śródbłonek naczyniowy) i radioterapii (mikroangiopatia zakrzepowa po radioterapii oraz zespół niedrożności żył wątrobowych) |
| Rodzaj i rozległość zabiegu chirurgicznego w celu usunięcia nowotworu |
________
Powikłania zakrzepowo-zatorowe po heparynie
Paradoksalnie u chorych leczonych heparyną może dochodzić do zakrzepicy żylnej lub tętniczej z towarzyszącą małopłytkowością. Indukowana przez heparynę małopłytkowość immunologiczna (ang. heparin-induced thrombocytopenia, czyli HIT) pojawia się zwykle 6 do 14 dni po rozpoczęciu podawania leku. Mechanizm HIT polega na połączeniu się heparyny z czynnikiem płytkowym 4 (ang. platelet factor 4, czyli PF4) i wytworzenie kompleksu, który układ odpornościowy może rozpoznawać, jako antygen – wtedy organizm wytwarza przeciwko niemu przeciwciała przeciwpłytkowe z grupy IgG, co z kolei prowadzi do dalszej reakcji immunologicznej i agregacji płytek krwi. Następnie dochodzi do ich degranulacji i obniżenia ilości. Zazwyczaj niska liczba płytek krwi powoduje wzrost ryzyka krwawień, ale w przypadku małopłytkowości poheparynowej, aktywacja trombocytów przez przeciwciała przeciwpłytkowe może prowadzić do powstawania nowych ognisk zakrzepowych i pogłębiania pierwotnej zakrzepicy. Szacuje się, że HIT powoduje ciężkie powikłania lub zgon u 8% do 20% chorych, nawet mimo prawidłowego leczenia.
Nie u każdego pacjenta leczonego heparyną dochodzi do powstania przeciwciał (powstają u około 8% leczonych heparyną pacjentów), a ich obecność nie jest jednoznaczna z wystąpieniem HIT. Zakrzepica poheparynowa de facto występuje u około 1-5% chorych, u których wykryto przeciwciała. Przeciwciała są obecne w organizmie chorego przez około 3 miesiące, potem zanikają.
Paradoksalne działanie wykazują zarówno heparyny niefrakcjonowane, jak i drobnocząsteczkowe. Dawka podanej heparyny nie ma znaczenia, a epizody zakrzepicy obserwuje się nie tylko po jej podaniu pacjentowi, ale również po przemywaniu nią cewników dożylnych.
HIT występuje głównie po leczeniu heparyną wytwarzaną z płuc wołowych i jest czterokrotnie częstsza, niż ta indukowana heparyną uzyskiwaną ze śluzówek wieprzowych.
Zakrzepica poheparynowa jest powikłaniem bardzo poważnym u ponad połowy pacjentów. Może dotyczyć naczyń mózgowych, wieńcowych lub trzewnych. Leczeniem z wyboru w razie wystąpienia HIT jest zaprzestanie podawania leku oraz przepłukiwanie cewników naczyniowych solą fizjologiczną. Należy podać lepirudynę, argatroban lub biwalirudynę albo zastosować heparynoidy (danaparoid, fondaparynuks). Do kolejnych zaleceń należy doliczyć wykonanie testów na obecność przeciwciał przeciwpłytkowych, wykonanie USG żył głębokich i leczenie warfaryną. Nie wolno także przetaczać preparatów płytkowych, ponieważ mogą one tylko powiększyć reakcję prozakrzepową organizmu.
Przyczyny występowania zakrzepicy u chorych nowotworowych ściśle związane z chemioterapią |
| Obecność prokoagulantów pochodzących z uszkodzonych przez cytostatyki komórek nowotworowych |
| Uszkodzenie przez leki cytotoksyczne śródbłonka i następowa adhezja płytek do ściany naczynia |
| Zwiększenie reaktywności komórek śródbłonka naczyń w stosunku do płytek krwi |
| Obniżenie stężenia białka S i białka C, które są inhibitorami procesu krzepnięcia |
| Upośledzenie fibrynolizy |
________
Zalecenia dotyczące profilaktyki powikłań zakrzepowo-zatorowych u chorych onkologicznych niepoddawanych leczeniu chirurgicznemu
Profilaktyka przeciwzakrzepowa powinna być stosowana u pacjentów, którzy są szczególnie narażeni na epizody zakrzepicy (np. unieruchomieni, z dużą masą nowotworu itd.). Zaleca się profilaktyczne stosowanie dalteparyny 5000 j.m./d., enoksaparyny 40mg/d., lub tinzaparyny 4500 j.m. (bądź 75 jm./kg/d.) – jako wstrzyknięcia podskórne. Heparyna niefrakcjonowana powinna być stosowana w dawce 5000 j.m. co 8 godzin, a fondaparynuks w dawce 2,5mg/d.
Należy pamiętać o przeciwwskazaniach do stosowania heparyny w grupie chorych na nowotwory obejmujące centralny układ nerwowy i osierdzie.
U niektórych chorych na nowotwory obserwuje się oporność na heparynę, polegającą na braku wydłużenia APTT (czas kaolinowo-kefalinowy) podczas leczenia heparyną. Jest to wynikiem niskiego poziomu ATIII (antytrombina III) u chorych z przerzutami do wątroby i u pacjentów poddawanych chemioterapii. Oporność występuje również wtedy, kiedy stężenie płytkowego czynnika 4 w nadpłytkowości towarzyszącej chorobie nowotworowej jest wysokie. Należy wówczas zwiększyć
dawkę heparyny (pożądany zakres stężeń 0,3-0,5 j./μl) i monitorować jej stężenie lub/i podać ATIII. Niektóre źródła zalecają podawanie kwasu acetylosalicylowego w dawce 300-600mg dwa razy na dzień.
Wpływ konkretnych leków onkologicznych na występowanie zakrzepicy | |
| Arabinozyd cytozyny, busulfan, karmustyna w połączeniu z cyklofosfamidem i radioterapią | Wystąpienie zespołu niedrożności żył wątrobowych, uszkodzenie śródbłonka naczyń i nadkrzepliwość |
| Dakarbazyna | Zespół Budda i Chiariego |
| Cisplatyna | Wysokie stężenia czynnika von Willebranda i zakrzepica tętnicza |
| Alkaloidy Vinca, arabinozyd cytozyny, bleomycyna, busulfan, cisplatyna, daunorubicyna, doksorubicyna, gemcytabina, lomustyna, mitomycyna, połączenie cyklofosfamidu z cisplatyną i karmustyną | Mikroangiopatia zakrzepowa |
| Tamoksyfen | Zakrzepowa plamica małopłytkowa, zespół hemolityczno-mocznicowy |
| Kwas trans- retinowy | Zakrzepica powikłana zawałem serca i zakrzepami tętnic mózgowych |
| L-asparaginaza | Obniżenie stężeń m.in. antytrombiny III (AT III), białka C i białka S oraz niektórych czynników krzepnięcia krwi i fibrynolizy, nasilenie agregacji płytek krwi |
| GM-CSF jak i G-CSF | Adhezja granulocytów do komórek śródbłonka, przy czym GM-CSF powoduje bardziej nasiloną reakcję, niż G-CSF |
| Inhibitory czynnika wzrostu śródbłonka, leki immunomodulujące, lenalidomid lub talidomid w połączeniu z deksametazonem | Zwiększone ryzyko występowania epizodów zakrzepicy |
________
Wpływ cewników naczyniowych u pacjentów onkologicznych na występowanie zakrzepicy
Częstość zakrzepicy związanej z obecnością cewnika, waha się według różnych źródeł od kilku, nawet do kilkudziesięciu procent. Zakrzepica odcewnikowa może być efektem mechanicznego uszkodzenia lub podrażnienia okolicy wkłucia, niskiego pH w okolicy cewnika, podaży substancji hiperosmotycznych. Im dłużej używa się cewnika, tym ryzyko zakrzepicy jest wyższe. Obniża się natomiast w przypadku założenia go do prawej żyły szyjnej tak, aby jego dystalny koniec znajdował się w okolicy połączenia żyły głównej górnej i prawego przedsionka. Cewniki stosowane u pacjentów onkologicznych powinny być wykonane z miękkich materiałów i muszą być umieszczane tak, aby przepływ żylny był możliwie niezakłócony.
Bibliografia:
- Hudzik B., Wasilewski J. Małopłytkowość poheparynowa. Folia Cardiologica Excerpta 2013, tom 8, nr 2, 65–67
- Krzakowski M., Warzocha K., i wsp. Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2013 Tom I.
- Wąsowicz M., Meineri M., Vegas A. Trombocytopenia indukowana heparyną-zasady rozpoznawania i leczenia. Anestezjologia i Ratownictwo 2009; 3: 344-350
- Wojtukiewicz M.Z., Sierko E. W: Zaburzenia hemostazy u chorych na nowotwory. (W:] Onkologia kliniczna. Krzakowski M. (red.) Wydawnictwo Borgis, Wyd. I, Warszawa 2001, str. 379-406.
- Ornstein D.L., Zacharski L.R.: Cancer, thrombosis, and anticoagulants. Curr. Opin. Pulm. Med., 2000, 6: 301.
- Hillen H.F.P.: Thrombosis in cancer patients. Ann. Oncol., 2000, 11 (supl. 3): 273-276.
- Lee A.Y.Y., Levine M.N.: The thrombophilic state induced by therapeutic agents in the cancer patient. Semin. Thromb. Hemost., 1999, 25: 137
- Bona R.D.: Thrombotic complications of central venous catheters in cancer patients. Semin. Thromb. Hemost., 1999, 25: 147.
- McDonald G.B. iwsp.: Veno-occlusive disease of the liver and multiorgan failure after bone marrow transplantation: A cohort study of 355 patients. Ann. Intern. Med., 1993, 118: 255
- Saphner T. et al.: Venous and arterial thrombosis in patients who received adjuvant therapy for breast cancer. J. Clin. Oncol., 1991, 9: 286.
Opracowanie: mgr farm. Monika Augustyn
