Polimorfizm genetyczny a metabolizm leków

Wyróżniamy wiele elementów modyfikujących działanie leków. Należą do nich czynniki środowiskowe, wiek, płeć, interakcje między lekami, stan zdrowia pacjenta, a także czynniki genetyczne. Nauką zajmującą się badaniem wpływu genomu (polimorfizm genetyczny) na odpowiedź pacjenta na zastosowaną terapię jest farmakogenomika. Jest to stosunkowo nowa dziedzina nauki, która ma kluczowe znaczenie w terapii spersonalizowanej, czyli leczenia dobranego indywidualnie dla każdego pacjenta.

Grupy fenotypowe

Polimorfizm  genetyczny  jest  wynikiem  zmian zachodzących w strukturze DNA, które przekazywane są dziedzicznie. Coraz więcej badań wskazuje, że czynniki genetyczne należą do najważniejszych czynników modyfikujących działanie leków w organizmie. Genetyczne różnice w aktywności enzymów metabolizujących leki pozwalają wyróżnić: osoby wolno metabolizujące lek (PM – poor metabolizer), osoby z bardzo szybkim metabolizmem leku (UM – ultrarapid metabolizer), osoby z prawidłowym metabolizmem leku (EM – efficient metabolizer) i zmniejszonym metabolizmem (IM – intermediate metabolizer). Osoby wolno metabolizujące lub nie metabolizujące danego leku (PM) narażone są na jego nasilone działanie poprzez kumulację w organizmie i opóźnione wydalanie z ustroju. Wiąże się to z ryzykiem nasilonych działań niepożądanych. Pacjenci z tej grupy powinni więc przyjmować dawki leku dużo mniejsze od  standardowych, aby zminimalizować ryzyko toksyczności. Szczególnie ważne jest to w terapii lekami o niskim współczynniku terapeutycznym, takich jak cytostatyki, czy leki psychotropowe. W innym przypadku, u osób z fenotypem PM, gdy enzym odpowiada za przemianę z proleku do jego formy aktywnej, wystąpić może zmniejszony efekt terapeutyczny a nawet jego brak. Wzmożony metabolizm leku w przypadku osób z fenotypem UM prowadzi do jego szybkiej eliminacji, co skutkuje krótszym czasem działania i mniejszą skutecznością a tym samym potrzebą zwiększenia dawki leku. U pacjentów z prawidłowym metabolizmem (EM) standardowe dawki leków powinny wywołać pożądany efekt terapeutyczny

Polimorfizm a efekt terapeutyczny

Najczęściej leki podlegają metabolizmowi przy udziale izoenzymów rodziny cytochromu P450: CYP3A4 (50% leków), CYP2D6 (20%), CYP2C9 i CYP2C19 (15%). Do najlepiej poznanych należą również polimorfizm N– acetylacji (enzym NAT2) oraz polimorfizm metylacji (enzymy TPMT i TMT). Zmiany w obrębie genów  kodujących te enzymy mają znaczący wpływ na skuteczność i bezpieczeństwo terapii. Istnieje wiele przykładów różnych efektów terapeutycznych w poszczególnych grupach fenotypowych. Udowodniono, że małe dawki adrenolityków silniej działają u PM niż u EM,  a kodeina działa silniej przeciwbólowo u osób szybko metabolizujących, nie wpływając na próg bólowy u osób wolno metabolizujących. Dzieje się tak ponieważ w grupie pacjentów EM, metylomorfina (kodeina) jest szybciej przekształcana do aktywnej biologicznie morfiny, a jej stężenie w organizmie osiąga wyższe stężenie. Przykładem polimorfizmu występującego pomiędzy grupami etnicznymi jest dłuższe działanie klomipraminy u osobników rasy orientalnej, czego przyczyną jest częste występowanie odmiennych alleli genu CYP2D6, prowadzących do syntezy mniej stabilnego enzymu.

Oznaczenia profilu farmakogenetycznego

Należy zwrócić uwagę, że personalizacja leczenia w oparciu o polimorfizm genetyczny często jest procesem pracochłonnym, mogącym sprawiać trudności w praktycznym zastosowaniu. Powodem jest fakt, że metabolizm konkretnego leku bardzo często jest zależny od wielu enzymów i transporterów.

Jednym z najczęściej stosowanych testów wykorzystywanych w określaniuprofilu farmakogenetycznego pacjenta jest tzw. test debryzochinowy. Jako substrat podawana jest debrizochina w dawce doustnej 10 mg, a następnie oznacza się ilość wolnej debryzochiny w stosunku do jej zhydrolizowanego metabolitu (4-0H debryzochina) w próbce moczu pobranej po ośmiu godzinach. Z uzyskanych wartości stężeń oblicza się współczynnik metabolizmu MR=D/40HD. Przyjmuje się, że pacjenci wykazujący wartości MR powyżej 12,6 reprezentują fenotyp „słabo metabolizujący” (PM), a osoby o współczynniku MR poniżej 12,6 należą do grupy „szybko metabolizujących” (EM). Podobnie wygląda test sparteinowy, w którym podawana jest doustnie sparteina. Alternatywą dla tych testów jest stosowanie dekstrometorfanu i ocena zawartości jego metabolitów w ślinie. Pomiar metabolitu oraz substratu w moczu lub ślinie wykonuje się metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Wykrycie osób z defektami enzymatycznymi jest dziś możliwe dzięki technikom takim jak PCR i RFLP. Test fenotypowy wystarczy wykonać raz w życiu, a wyniki mogą służyć przy stosowaniu wielu leków będących substratami danego cytochromu, przez całe życie pacjenta. Wykonywanie oznaczenia profilu farmakogenetycznego nie jest dziś jeszcze powszechną praktyką w leczeniu szpitalnym, jednak w przyszłości może przynieść nieoceniony wpływ na poprawę skuteczności i bezpieczeństwa w farmakoterapii personalizowanej.

personalizowanej.

 

 

Nazwa leku

Standardowa dawka leku [mg] Fenotyp (zalecany % dawki standardowej)  

Enzym odpowiedzialny za metabolizm leku

PM [%] IM [%] EM [%] UM [%]
Omeprazol 40 25 125 CYP2C19
Amitryptylina 150 50 100 125 150 CYP2D6
Nortryptylina 150 50 100 125 200 CYP2D6
Imipramina 150 25 75 133 200 CYP2D6
S-warfaryna 3 25 125 CYP2C9
Tropisetron 10 33 133 CYP2D6
Izoniazyd 200 50 125 250 NAT-2

Tab.1 Zalecane dawki przykładowych leków w zależności od genotypu pacjenta

Podobał się artykuł? Podziel się!
Share on Facebook
Facebook
Share on LinkedIn
Linkedin
Tweet about this on Twitter
Twitter
Email this to someone
email

Aleksandra Szewerniak

Studentka V roku Farmacji Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach. Od trzech lat w ramach koła naukowego uczestniczy w badaniach nad wpływem pterostilbenu na proliferację komórek nowotworowych. Mimo zamiłowania do badań nad komórkami- szczególnie w obszarze chorób nowotworowych, swoją przyszłość zawodową wiąże z farmacją kliniczną. Wiedzę w tym zakresie pogłębia przez uczestnictwo w wielu zjazdach naukowych, konferencjach i poprzez odbywane praktyk w zagranicznych szpitalach.

0 komentarzy
avatar
Komentujesz jako gość!

Brak komentarzy