Case study #9 – Osteoporoza

Pacjentka pali około 10 papierosów dziennie i nie nadużywa alkoholu. Morfologia krwi, badania biochemiczne w tym stężenia wapnia, fosforanów, fosfatazy zasadowej, kreatyniny, PTH (parathormonu) i TSH (hormonu tyreotropowego) prawidłowe.BMI (body mass index) 19 kg/m^2.

Dotychczas stosowane leki:

Ramipril 2.5mg 0- 0 -1

Sulfasalazyna tabletki dojelitowe 500mg 2-0-2

Rivaroxaban 20mg 0-0-1

Omeprazol 40mg 1-0-0

Prednizolon 5mg 1-0-0

Naproxen 250mg doraźnie (max 1g dziennie)

Estradiol i noretysteron 50µg+140µg/24h system transdermalny – leczenie wstrzymane miesiąc wcześniej z powodu wystąpienia zakrzepicy żył głębokich

1. Jakie czynniki ryzyka rozwoju osteoporozy występują u tej Pacjentki?

Istnieje wiele czynników ryzyka rozwoju osteoporozy obejmujących m.in. predyspozycje genetyczne, czynniki związane z dietą i aktywnością fizyczną, a także współistniejące choroby i przyjmowane leki (osteoporoza wtórna). U omawianej Pacjentki czynnikami ryzyka są płeć żeńska, niedobór estrogenów (stan pomenopauzalny, hormonalna terapia zastępcza przerwana ze względu na wystąpienie zakrzepicy), palenie tytoniu, współistniejąca choroba reumatyczna (RZS) i przewlekłe stosowanie glikokortykosteroidów.

Pomocnym dla zapoznania się z czynnikami ryzyka osteoporozy może być przyjrzenie się kalkulatorowi FRAX (Fracture Risk Assessment Tool). Narzędzie to pozwala obliczyć 10-letnie ryzyko wystąpienia złamania osteoprotycznego na podstawie oceny dwunastu najbardziej istotnych czynników ryzyka. Kalkulator FRAX jest stosowany jako jeden z elementów diagnozowania osteoporozy i podejmowania decyzji o wdrożeniu leczenia farmakologicznego.

Link do narzędzia FRAX: www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?lang=po

Pacjentka przeszła operację pomyślnie. 12h po zabiegu włączono ponownie leczenie przeciwzakrzepowe rivaroxabanem (w dawce 20mg dziennie) i kontynuowano dotychczas stosowane doustnie leki z wyłączeniem ramiprilu i naproxenu. W okresie okołooperacyjnym podawano dożylnie paracetamol oraz tramadol, kontynuowane następnie doraźnie w formie doustnej.

3 miesiące wcześniej u Pacjentki wykonano badanie densytometryczne kości (Bone Mineral Density BMD) w odcinku lędźwiowym kręgosłupa. Badanie zostało zlecone w poradni reumatologicznej ze względu na przewlekle stosowanie glikokortykosteroidów. Pomiaru dokonano metodą absorpcjometrii podwójnej energii promieniowania rentgenowskiego (Dual Energy X-ray Absorptiometry – DXA) nie stwierdzając odchyleń od normy.

Pomimo braku potwierdzenia osteoporozy w badaniu densytometrycznym, ze względu na charakter złamania i istniejące liczne czynniki ryzyka, w szpitalu zdecydowano o wdrożeniu leczenia przeciwosteoporotycznego. Większość dostępnych wytycznych zaleca rozpoczęcie leczenia farmakologicznego u osób, u których doszło do złamania niskoenergetycznego (czyli powstałego na skutek niewielkiego urazu) nawet jeśli osteoporozy nie rozpoznano w badaniu densytometrycznym.

2. Pacjentce zlecono alendronian 70mg raz w tygodniu. Jakich informacji należy udzielić odnośnie prawidłowego stosowania leku?

Informacje dotyczące sposobu przyjmowania leku:

• Lek powinien być przyjmowany raz w tygodniu, w stałym wybranym przez pacjenta dniu
• Ponieważ biodostępność alendronianu po podaniu doustnym jest bardzo niewielka, a pożywienie i inne leki mogą dodatkowo zmniejszać wchłanianie, konieczne jest przyjmowanie leku na pusty żołądek (najlepiej rano przed pierwszym posiłkiem lub w wyjątkowych okolicznościach minimum 2 godziny po posiłku)
• Lek należy przyjąć popijając szklanką przegotowanej wody (wody mineralne ze względu na często wysoką zawartość wapnia nie są odpowiednie)
• Tabletkę należy połknąć w całości, rozgryzanie lub rozgniatanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem podrażnienia błony śluzowej jamy ustnej i przełyku
• Po przyjęciu leku należy odczekać minimum 30 minut przed posiłkiem, napojem oraz przyjęciem innych leków.
• Po połknięciu tabletki należy pozostać w pozycji siedzącej wyprostowanej lub stojącej przez minimum 30 minut
• Jeśli pojawią się objawy podrażnienia przełyku (ból, trudności w połykaniu, zgaga) należy przerwać stosowanie leku i pilnie skontaktować się z lekarzem

Ostrzeżenia/dodatkowe informacje:

Istnieją udokumentowane przypadki rozwoju martwicy kości szczęki podczas leczenia doustnymi bisfosfonianami. Dlatego warto zalecać pacjentom, aby:

• przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami lub niezwłocznie po jego rozpoczęciu zgłosili się do dentysty na przegląd i ewentualne leczenie
• dbali o zachowanie właściwej higieny jamy ustnej w trakcie leczenia
• pilnie zgłaszali niepokojące objawy w obrębie jamy ustnej (ból zęba, obrzęk żuchwy)

Pacjentów należy także ostrzegać o możliwości pojawienia się działań niepożądanych, które występują rzadko i obserwowane były głównie w związku z długotrwałym stosowaniem bisfosfonianow dożylnie, jednak ze względu na ich poważne konsekwencje, ich podejrzenie wymaga przerwania stosowania leku i pilnego zgłoszenia się do lekarza:

• ból w obrębie uda, biodra lub pachwiny (możliwość wystąpienia nietypowego niecałkowitego złamania kości udowej związanego ze stosowaniem bisfosfonianow)
• ból ucha, przewlekle zakażenia ucha lub problemy z słuchem (możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego)

3. Jak długo należy stosować bisfosfoniany?

Dostępne obecnie wytyczne nie określają optymalnego czasu trwania leczenia bisfosfonianami, zalecając okresową ocenę konieczności leczenia u każdego pacjenta indywidualnie (zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii) analizując korzyści i potencjalne ryzyko związane z dalszym stosowaniem leku.

4. Poza bisfosfonianem, jakie leki mogą być pomocne u tej Pacjentki? Jakie zmiany w dotychczas stosowanej farmakoterapii można rozważyć?

• Wapń i witamina D

Istotnym elementem profilaktyki i leczenia osteoporozy jest suplementacja wapnia i witaminy D. Wapń jest głównym składnikiem mineralnym kości, a aktywny metabolit witaminy D (1,25 (OH)₂ D) wraz z parathormonem i czynnikiem wzrostu fibroblastów 23 (FGF23) współdziała w regulacji gospodarki wapnia i fosforu. 1,25 (OH)₂ D pobudza wchłanianie wapnia i fosforanów z przewodu pokarmowego i retencję wapnia w nerkach. Ponieważ Pacjentka przyjmuje przewlekle prednizolon zapewnienie odpowiedniej podaży wapnia i witaminy D jest szczególnie ważne, a zawartość w diecie może być niewystarczająca. Większość wytycznych podaje, że podaż wapnia elementarnego powinna wynosić około 1200mg dziennie, a witaminy D minimum 800 jednostek dziennie, chociaż nowsze wytyczne zalecają do 2000 jednostek dziennie. W przypadku witaminy D, w naszej strefie klimatycznej, zazwyczaj konieczne jest uzupełnienie niedoborów, a potem kontynuowanie suplementacji.

• Omeprazol 40mg dziennie – czy możliwa jest redukcja dawki?

Prawdopodobnie inhibitor pompy protonowej został włączony profilaktyczne ze względu na przewlekle stosowanie prednizolonu i sulfasalazyny, a także doraźne naproksenu. Inhibitory pompy protonowej mogą jednak przyczyniać się do rozwoju osteoporozy (ryzyko zależne od dawki i czasu stosowania), dlatego warto zaproponować zredukowanie dawki do 20mg dziennie.

• Odstawienie naproxenu i prednizolonu?

Dalsze leczenie RZS w poradni reumatologicznej – być może możliwe będzie stopniowe odstawienie prednizolonu. W szpitalu odstawiono naproxen, w przypadku konieczności ponownego włączenia NLPZ, można zastanowić się nad lekiem o bezpieczniejszym profilu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (inhibitory COX-2, ibuprofen). Po wprowadzeniu tych zmian można rozważyć odstawienie omeprazolu.

Ponadto na pewno warto wspierać Pacjentkę w próbach rzucania palenia oraz w razie potrzeby zwrócić uwagę na zalecenia dietetyczne dla pacjentów z osteoporozą ze szczególnym uwzględnieniem źródeł wapnia w diecie.

5. W przypadku nietolerancji bisfosfonianów lub nieskuteczności leczenia (kolejne złamanie), jakie inne opcje leczenia farmakologicznego są dostępne w leczeniu osteoporozy? 

• Denosumab – przeciwciało monoklonalne hamujące działanie białka RANKL, które wydzielane pod wpływem PTH, pobudza aktywnośc osteoklastów, czyli komórek odpowiedzialnych za resorpcję kości. Zalecana przez producenta dawka wynosi 60 mg podskórnie raz na 6 miesięcy. Denosumab jest zarejestrowany w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej, ale jest objęty restrykcjami refundacyjnymi – omawiana Pacjentka nie kwalifikowałaby się do leczenia z refundacją ze względu na prawidłowy wynik DXA i wiek poniżej 60lat.

• Teryparatyd (nierefundowany) – rekombinowany PTH. Zwiększa wchłanianie wapnia w jelitach i wchłanianie zwrotne w nerkach. Wprawdzie PTH zwiększa resorpcję wapnia i fosforanów z kości, jednak jego analog podawany w małych dawkach pobudza tworzenie tkanki kostnej. Podawany jest podskórnie w dawce 20µg raz dziennie.

• Raloksyfen (nierefundowany). Selektywny modulator receptora estrogenowego (SERM) który analogicznie do estrogenów wywiera protekcyjny wpływ na tkankę kostną. Jest podawany doustnie raz dziennie. Przeciwskazaniem do stosowania są choroby zakrzepowo- zatorowe, więc w przypadku omawianej Pacjentki nie byłby odpowiedni.

• Ranelinian strontu (nierefundowany) – nadal zarejestrowany w Europie, jednak trudno dostępny po tym jak Komitet ds. Oceny Ryzyka w ramach Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii (PRAC) wydal zalecenie zaprzestania jego stosowania (ze względu na niekorzystny wpływ na układ sercowo- naczyniowy)

• Nowe leki na horyzoncie?

Romosozumab – inhibitor sklerotyny (białka hamującego produkcję kości) – oczekuje na rejestrację przez FDA i EMA.

Abaloparatyd – analog PTH – zarejestrowany przez FDA, jednak aplikacja oceniona negatywnie przez EMA (brak wystarczających danych dotyczących skuteczności, zwiększone ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych).

Odanacatib – inhibitor katepsyny K (enzymu zaangażowanego w proces resorpcji kości) – aplikacja rejestracyjna wycofana przez producenta (m.in. ze względu na zwiększone ryzyko występowania migotania przedsionków).

6. Które leki mogą przyczynić się do rozwoju osteoporozy wtórnej? Na czym polega mechanizm jej rozwoju?

• Glikokortykosteroidy (GKS)

GKS hamują wchłanianie wapnia w jelitach oraz nasilają jego wydalanie przez nerki. Ponadto wpływają na zwiększenie aktywności osteoklastów i spowalniają różnicowanie osteoklastów co hamuje tworzenie i nasila resorpcję kości. Ryzyko rozwoju osteoporozy związane jest przede wszystkim z przyjmowaniem GKS doustnie powyżej trzech miesięcy w dawce równoważnej 5mg prednizolonu (lub wyższej – ryzyko wzrasta wraz ze wzrostem przyjmowanej dawki), ale dotyczy także GKS stosowanych wziewnie.

• Inhibitory pompy protonowej

Istnieją badania sugerujące, że przewlekłe (powyżej roku) stosowanie inhibitorów pompy protonowej jest związane ze zwiększonym ryzykiem złamań osteoporotycznych. Wyższe dawki są wiązane z większym ryzykiem. Mechanizm nie został wyjaśniony, prawdopodobnie jest związany ze zmniejszeniem wchłaniania wapnia z przewodu pokarmowego.

• Leki przeciwpadaczkowe (fenobarbital, fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy, gabapentyna)

Mechanizm jest niejasny, w przypadku fenytoiny, fenobarbitalu i karbamazepiny, które są silnymi induktorami enzymatycznymi podejrzewa się, że przyspieszają one rozkład witaminy D, co prowadzi do jej niedoboru i w efekcie do zmniejszenia gęstości kości i zwiększonego ryzyka złamań. Warto pamiętać o wpływie tych leków na tkankę kostną szczególnie że są one często stosowane również w innych niż padaczka wskazaniach np. jako koanalgetyki.

• Inhibitory aromatazy (letrozol, anastrozol, exemestan)

Działają poprzez zmniejszenie stężenia estrogenów, więc przyczyniają się do utraty masy kostnej. Przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie i po zakończeniu konieczne jest monitorowanie w kierunku rozwoju osteoporozy i ewentualne wdrożenie leczenia.

• Analogi gonadoliberyny (goserelina, triptorelina) – nasilają resorpcję tkanki kostnej poprzez zmniejszenie poziomu estrogenów
• Heparyna niefrakcjonowana (w przypadku długotrwałego stosowania), prawdopodobnie poprzez inhibicję osteoblastów
• Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny – nieznany mechanizm
• Inhibitory kalcyneuryny (cyklosporyna, takrolimus) – nieznany mechanizm

Piśmiennictwo

1. Katzung Bertram G. Masters Susan B. Trevor Anthony J. Farmakologia ogólna i kliniczna wydanie 1 Lublin 2012
2. Zbiór wytycznych krajów członkowskich International Osteoporosis Foundation https://www.iofbonehealth.org/guideline-references
3. National Institute for Care and Health Excellence (NICE) Osteoporosis pathway https://pathways.nice.org.uk/pathways/osteoporosis
4. Joint Formulary Committee. British National Formulary (BNF) London BMJ Group and Pharmaceutical Press 2017
5. Goncerz G.: Prewencja i leczenie osteoporozy posteroidowej. Podsumowanie wytycznych American College of Rheumatology 2017. Med. Prakt., 2018; 1: 56–61
6. Panday K, Gona A, Humphrey MB. Medication-induced osteoporosis: screening and treatment strategies. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2014;6(5):185-202.
7. Charakterystyki produktów leczniczych https://pub.rejestrymedyczne.csioz.gov.pl/

Autorka: Magdalena Niedzielko