Case study #8 – hiperkalcemia w przebiegu choroby nowotworowej

80-letnia kobieta została przyjęta na oddział chorób wewnętrznych z powodu utrzymujących się od 48h nudności, bólu brzucha, postępującego osłabienia i zaburzeń orientacji. Pacjentka cierpi na uogólnionego raka piersi, nadciśnienie tętnicze i depresję.

Dotychczas stosowane leki:

  • Cyklofosfamid 50 mg 1-0-0, metotreksat 2,5 mg 1-0-1 w dniu 1. i 2. co tydzień (schemat CM – chemioterapia metronomiczna)
  • Reltebon 10mg (oksykodon o przedłużonym uwalnianiu) 1-0-1
  • Oxynorm 5mg/5ml roztwór doustny 2.5 mg w razie bólu przebijającego
  • Hyzaar (losartan 50mg + hydrochlorotiazyd 12.5mg) 1- 0 -0
  • Omeprazol 20mg 1-0-0
  • Alventa 75mg (wenlafaksyna o przedłużonym uwalnianiu) 0-0-1

W badaniach laboratoryjnych stwierdzono: prawidłowe wyniki morfologii krwi, z wyjątkiem obniżonego stężenia hemoglobiny 11g/l (norma dla kobiet 12-16 g/l). Stężenia PTH (parathormon), chlorków, fosforanów, magnezu i potasu były prawidłowe. Stężenie wapnia całkowitego 11 mg/dl (norma 9-11 mg/dl), albumin 2,7 g/dl (3,5–5,0 g/dl). Kreatynina 1mg/dl (0,6–1,3mg/dl). Wykonano gazometrię krwi tętniczej i EKG, nie stwierdzając nieprawidłowości. Masa ciała 55kg, ciśnienie 130/60 mmHg. Na podstawie obrazu klinicznego i wyników badań rozpoznano hiperkalcemię związaną z rakiem piersi.

  1. Na czym polega mechanizm rozwoju hiperkalcemii w przebiegu choroby nowotworowej? Jakie są jej objawy?

Hiperkalcemia jest jednym z najczęstszych zaburzeń metabolicznych w przebiegu choroby nowotworowej. Może się pojawić w przypadku nowotworów pierwotnych w obrębie kości lub zmian przerzutowych w kościach, prowadzących do niszczenia ich struktury i uwalniania wapnia do krwi. Do bezpośredniego niszczenia tkanki kostnej może przyczyniać się TNF (tumor necrosis factor- czynnik martwicy nowotworu) i działające osteolitycznie prostaglandyny wytwarzane przez komórki nowotworowe.

Hiperkalcemia może się pojawić także u pacjentów bez przerzutów w układzie kostnym. Nowotwory mogą wydzielać białko o właściwościach parathormonu (PTHrP – parathyroid hormone-related protein), które (bezpośrednio i poprzez stymulację produkcji kalcytriolu) powoduje uwalnianie wapnia z kości oraz jego nasilone wchłanianie w jelicie i w kanalikach nerkowych. Niektóre nowotwory mogą także produkować kalcytriol, prowadząc do wzrostu stężenia wapnia w surowicy. Mobilizacji wapnia z kości sprzyja także, związane często z chorobą nowotworową, przewlekle unieruchomienie.

Hiperkalcemia występuje u około 10-20% pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, najczęściej w przebiegu raka piersi, płuca, nerek, szpiczaka mnogiego i chłoniaków. Jest niekorzystnym wskaźnikiem prognostycznym.

Hiperkalcemia łagodna może przebiegać bezobjawowo, a pojawiające się niespecyficzne objawy mogą niekiedy zostać przypisane zaawansowanej chorobie nowotworowej (ból, nudności, zaparcia, dezorientacja). W ciężkiej postaci rozwija się przełom hiperkalcemiczny mogący stanowić zagrożenie życia (zaburzenia rytmu serca, czynności nerek, odwodnienie, zaburzenia świadomości).

  1. Jaka jest zależność między stężeniem wapnia we krwi i poziomem albumin? Jakie to ma znaczenie w diagnozowaniu hiperkalcemii?

Wapń w surowicy występuje w postaci zjonizowanej (przy prawidłowym pH krwi stanowi ok 45-50% wapnia całkowitego) oraz związany z białkami (głównie z albuminami). Dodatkowo istnieje niewielka pula niezjonizowanego wapnia w połączeniu m.in. siarczanami i cytrynianami. Gdy spada stężenie albumin, spada stężenie wapnia całkowitego, ale zwiększa się frakcja aktywnego biologiczne wapnia zjonizowanego. Dlatego oznaczone w surowicy stężenie wapnia całkowitego, przy współistniejącej hipoalbuminemii może być mylące, pozornie prawidłowe. Wartości referencyjne stężenia wapnia ustalono dla osób zdrowych – ze średnim poziomem albumin 40g/l (4g/dl). W przypadku hipoalbuminemii, bezpieczniej jest posłużyć się stężeniem wapnia zjonizowanego lub, jeśli niemożliwe jest jego oznaczenie, obliczyć skorygowane względem poziomu albumin stężenie wapnia całkowitego.

Ustalono, że zmianie stężenia albumin o 1g/dl towarzyszy zmiana stężenia wapnia o 0,8mg/dl. Skorygowane całkowite stężenie wapnia w surowicy można obliczyć korzystając ze wzoru:

Stężenie wapnia skorygowane (mg/dl) = Stężenie wapnia całkowite oznaczone (mg/dl) + 0,8 x (4,0 — stężenie albumin oznaczone [g/dl])

Jeśli wyniki stężenia wapnia dostępne są w mmol/l pomocny jest przelicznik:

[Ca] (mmol/l) × 4 = [Ca](mg/dl).

Oczywiście można posłużyć się kalkulatorami online np. http://globalrph.com/medcalcs/corrected-calcium-calculator-correction-for-serum-albumin-conc/

W przypadku omawianej Pacjentki:

[Ca] skorygowane = 11 + 0.8 (4,0 -2,7) = 12,04 mg/dl

Tak więc oznaczone u Pacjentki stężenie wapnia całkowitego (11mg/dl) jest pozornie prawidłowe, jednak okazuje się znacznie wyższe po uwzględnieniu korekty na niski poziomu albumin. Oczywiście samo oznaczenie stężenia wapnia nie jest wystarczające dla decyzji o podaniu leków mających spowodować jego obniżenie. U wielu pacjentów przewlekła hiperkalcemia może przebiegać bezobjawowo. Jednak w przypadku tej Pacjentki obserwowane objawy, współistniejąca choroba nowotworowa oraz wskazujący na hiperkalcemię skorygowany wynik stężenia wapnia wpłynęły na decyzję o podjęciu leczenia.

  1. Włączenia jakich leków możemy się spodziewać w leczeniu hiperkalcemii związanej z chorobą nowotworową? Jaki jest ich mechanizm działania i prawidłowe dawkowanie?

  • Płyny infuzyjne

Podstawowa interwencją jest dążenie do zwiększenia wydalania wapnia przez nerki poprzez intensywne dożylne podawanie płynów. Stosuje się 0,9% roztwór chlorku sodu w ilości 3–5 l w pierwszych 24–48 godzinach leczenia. Konieczne jest monitorowanie funkcji nerek i stężenia elektrolitów (w szczególności stężenia potasu) i ich ewentualne uzupełnianie. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub niewydolnością serca, którzy nie mogą otrzymać dużej ilości płynów, konieczne może być usuniecie wapnia przez dializoterapię.

Pacjentka otrzymała w sumie 7 infuzji po 500ml 0,9% NaCl w ciągu pierwszych dwu dni hospitalizacji, ostatnią infuzję uzupełniono 20mmol chlorku potasu. Otrzymała także trzy dawki metoklopramidu dożylnie (10mg) w celu zapobiegania wymiotom i utracie płynów. Pacjentce nie podawano furosemidu, choć zalecenia o jego dożylnym podawaniu pojawiają się w niektórych protokołach leczenia hiperkalcemii. Jednak część ekspertów uważa, że jest to metoda mało skuteczna, niesie ze sobą potencjalne ryzyko wywołania niewydolności nerek, a furosemid w leczeniu hiperkalcemii powinien być podawany jedynie, jeśli pojawią się objawy przewodnienia.

  • Bisfosfoniany

Wśród zarejestrowanych w leczeniu hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (TIH-tumor induced hypercalcemia) bisfosfonianów w formie dożylnej dostępne są głównie pamidronian i zoledronian. Wyniki dwóch randomizowanych badań klinicznych porównujących skuteczność pamidronianu i zoledronianu w leczeniu TIH, wskazują na wyższą skuteczność zoledronianu. Ibandronian w postaci roztworu do infuzji zarejestrowany w tym wskazaniu może być trudno dostępny, bardziej popularne są jego formy doustne lub w postaci ampułkostrzykawek zarejestrowane w leczeniu osteoporozy u kobiet po menopauzie.

Mechanizm działania bisfosfonianów polega przede wszystkim na wbudowywaniu się w macierz kostną i hamowaniu resorpcji kości przez osteoklasty. Bisfosfoniany wykazują także prawdopodobnie działanie cytostatyczne i proapoptotyczne na komórki nowotworowe, co może dodatkowo wpływać na ich rolę w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości.

Efekt działania bisfosfonianów rozwija się powoli, obniżenie poziomu wapnia następuje z reguły po 48h, pełen efekt osiągany jest często dopiero po 7 dniach, ale trwa do kilku tygodni. W przypadku utrzymującego się stężenia wapnia powyżej normy, w leczeniu TIH niekiedy konieczne może być powtórne podanie bisfosfonianu po 5-7 dniach od pierwszej dawki.

Pacjentce w pierwszej dobie hospitalizacji, po podaniu pierwszych 2 litrów 0,9% NaCl, zlecono kwas zoledronowy 4mg w 100ml 0.9% NaCl przez 15min.

Warto pamiętać, że wszystkie bisfosfoniany wymagają ostrożności w stosowaniu u pacjentów z niewydolnością nerek. W przypadku leczenia hiperkalcemii (szczególnie ciężkiej postaci) związanej z chorobą nowotworową, korzyści z podania pełnej dawki leku zdaja się przewyższać ryzyko ich zastosowania. Natomiast przy długotrwałym stosowaniu bisfosfonianów w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z przerzutami do kości, konieczne jest regularne monitorowanie funkcji nerek, dostosowanie dawki bisfosfonianu wg. charakterystyki produktu leczniczego (w przypadku pamidronianu pojawia się także zalecenie o wydłużeniu czasu infuzji) i rozważenie przerwania leczenia, jeśli czynność nerek ulegnie pogorszeniu.

U omawianej Pacjentki, mimo że stężenie kreatyniny w surowicy było w zakresie wartości prawidłowych, ze względu na wiek i niską masę ciała obliczony klirens kreatyniny (wg wzoru Cockrofta – Gaulta) wynosił 39ml/min. Jeśli po wypisie miałaby ona otrzymywać zoledronian w ograniczaniu powikłań ze strony układu kostnego, zgodnie z zaleceniem producenta należałoby podawać 3,3mg zoledronianu co 3-4 tygodni.

  • Glikokortykosteroidy

Glikokortykosteroidy hamują wchłanianie wapnia z przewodu pokarmowego stad mogą być pomocne w leczeniu hiperkalcemii. U Pacjentki zastosowano deksametazon 8mg dwa razy dziennie (rano i w południe przez 4 dni).

  • Kalcytonina

Kalcytonina zmniejsza uwalnianie wapnia z kości poprzez hamowanie dojrzewania i zmniejszenie aktywności osteoklastów. W leczeniu hiperkalcemii zalecana dawka startowa kalcytoniny to 100 jednostek międzynarodowych we wstrzyknięciu domięśniowym lub podskórnie. Konieczne jest powtarzanie dawek co 6-8h, bo efekt działania kalcytoniny jest krótkotrwały. Niekiedy już po 24h rozwija się tachyfilaksja, co ogranicza jej stosowanie.  Jednak zaletą leku jest szybki efekt działania (obniżenie stężenia wapnia w ciągu 2h), więc może być pomocna w oczekiwaniu na rozwój efektu działania bisfosfonianu.

  1. W związku z diagnozą hiperkalcemii, jakie zmiany w dotychczas stosowanej farmakoterapii należało zasugerować u tej Pacjentki?

  • Odstawienie Hyzaru (hydrochlorotiazyd może prowadzić do zwiększenia stężenia wapnia we krwi).
  • Wstrzymanie podawania metotreksatu i cyklofosfamidu. Ze względu na ryzyko rozwoju niewydolności nerek w przebiegu hiperkalcemii, warto rozważyć wstrzymanie podawania leków nefrotoksycznych w tym metotreksatu i cyklofosfamidu do czasu normalizacji poziomu wapnia we krwi.
  1. Które leki mogą przyczynić się do rozwoju hiperkalcemii?

  • preparaty zawierające wapń, witaminę D3 (warto pamiętać o stosowanych często bez recepty preparatach witaminowo-mineralnych)
  • leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające wapń i glin
  • witamina A, retynoidy (np. tretynoina)
  • diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne
  • sole litu
  • tamoksifen
  • teofilina

W czwartej dobie hospitalizacji, nastąpiła normalizacja stężenia wapnia w surowicy, ustąpiły objawy ze strony przewodu pokarmowego oraz zaburzenia psychiczne. Ze względu na niską masę ciała, utratę apetytu, niski poziom albumin i hemoglobiny, włączono doustną dietę przemysłową o wysokiej zawartości białka i niskiej zawartości wapnia. Po konsultacji onkologicznej wznowiono leczenie schematem CM. W celu uzyskania dalszej pomocy w zakresie zaburzeń odżywiania, kontroli dolegliwości bólowych i uzyskania wsparcia psychologicznego, Pacjentka została skierowana do Poradni Medycyny Paliatywnej, z pomocy której zgodziła się skorzystać.

Piśmiennictwo

  1. Gajewski P, Szczeklik A. Interna Szczeklika 2016 Medycyna Praktyczna wyd. 7, Kraków 2016
  2. Dale, M. M., Rang, H. P. Rang & Dale’s pharmacology. Churchill Livingstone 2007
  3. Małgorzata Krajnik Małgorzata Malec-Milewska Jerzy Wordliczek Chory na nowotwór. Kompendium leczenia somatycznych objawów towarzyszących Medical Education, Warszawa 2015, wyd.1
  4. Charakterystyki produktów leczniczych (https://pub.rejestrymedyczne.csioz.gov.pl/)
  5. BCCA Protocol Summary Guidelines for the Diagnosis and Management of Malignancy Related Hypercalcemia(http://www.bccancer.bc.ca/chemotherapy-protocols-site/Documents/Supportive%20Care/SCHYPCAL_Protocol.pdf dostęp 05.10.18)
  6. Major P, Lortholary A, Hon J, et al; Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials J Clin Oncol 2001;19(2):558-67
  7. Minisola, S. et al. The diagnosis and management of hypercalcaemia.BMJ 2015;350:h2723
  8. Ryszard Gellert. Hipo- i hiperkalcemia — patogeneza i problemy terapeutyczne. Forum Nefrologiczne 2011, tom 4, nr 4, 373–382
  9. Stanisław Kłęk i wsp. Polskie Rekomendacje Żywienia Dojelitowego i Pozajelitowego w Onkologii — część II: żywienie drogą przewodu pokarmowego (żywienie dojelitowe) Prak. Klin. 2013; 9, 6: 209–215
Podobał się artykuł? Podziel się!
Share on Facebook
Facebook
Share on LinkedIn
Linkedin
Tweet about this on Twitter
Twitter
Share on Google+
Google+
Email this to someone
email

Magdalena Niedzielko

Absolwentka Wydziału Farmacji Uniwersytetu Medycznego w Łodzi oraz studiów podyplomowych w zakresie farmacji klinicznej w University College London School of Pharmacy. Farmaceutka szpitalna przez wiele lat pracująca w Wielkiej Brytanii. Tłumaczka - wolontariuszka dla Europejskiego Stowarzyszenia Farmaceutów Szpitalnych (EAHP).

0 komentarzy
avatar
Komentujesz jako gość!

Brak komentarzy