Doustne leki przeciwzakrzepowe starej generacji – czyli antagoniści witaminy K (acenokumarol oraz warfaryna), wymagają od pacjenta przestrzegania zaleceń dietetycznych oraz regularnej kontroli wskaźnika INR, mogą wykazywać również wiele interakcji z powszechnie stosowanymi lekami. Ponadto, u sporej grupy pacjentów, wartości wskaźnika INR wahają się i nie mieszczą się w zakresach terapeutycznych, co sprzyja niepowodzeniom terapii. Antagoniści witaminy K wykazują również przez pewien czas – nieprzewidywalny niestety – efekt terapeutyczny po przyjęciu ostatniej dawki. Brakuje również swoistego antidotum na te leki. Po wprowadzeniu nowoczesnych leków przeciwzakrzepowych (NOAC – novel oral anticoagulants), zaobserwowano ogromny postęp w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności leczenia przeciwkrzepliwego.
Nowoczesne leki przeciwzakrzepowe – mechanizm działania
Bezpośrednie doustne antykoagulanty, to dabigatran, rywaroksaban, apiksaban oraz edoksaban. Rywaroksaban, apiksaban oraz edoksaban należą do grupy inhibitorów czynnika Xa, z kolei dabigatran to inhbitor czynnika Iia. To co wyróżnia, zarówno inhibitory czynnika Xa oraz IIa, to bardziej wybiórcze działanie, w dodatku pozbawione prozakrzepowego efektu podczas pierwszych dni terapii. Nie jest wymagana również regularna kontrola parametrów krzepnięcia krwi.
Dabigatran
Dabigatran eteksylanu (w postaci mezylanu), to nieaktywny prolek. Po podaniu doustnym szybko się wchłania i ulega przemianom metabolicznym w osoczu i wątrobie do aktywnej formy – dabigatranu. Substancja ta, to kompetencyjny, odwracalny, bezpośredni inhibitor trombiny wolnej oraz związanej z fibryną. Zahamowanie trombiny blokuje kaskadę krzepnięcia – uniemożliwia przemianę fibrynogenu w fibrynę.
Dabigatran występuje w postaci kapsułek, wypełnionych peletkami. Nie należy ich wysypywać z kapsułki (np. w razie problemów z połknięciem), gdyż spowoduje to zwiększenie dostępności biologicznej – nawet o 75%. lek przyjmuje się na czczo lub z posiłkiem – nie wpływa to na jego dostępność biologiczną a jedynie na czas osiągnięcia stężenia maksymalnego. Dabigatran głównie wydalany jest z moczem, a u osób z zaburzeniami czynności nerek, działania przeciwkrzepliwe jest silniejsze. Substancji tej nie powinno się stosować u pacjentów, u których klirens kreatyniny wynosi mniej niż 30 ml/min.
Jak odwrócić działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu?
W przypadku konieczności szybkiego odwrócenia przeciwzakrzepowego działania dabigatranu, na przykład w sytuacji pilnej interwencji chirurgicznej lub krwawienia niemożliwego do opanowania, dostępna jest substancja idarucyzumab (Praxbind). Idarucyzumab to fragment humanizowanego przeciwciała monoklonalnego, który ok. 300x silniej wiąże się z dabigatranem niż dabigatran z trombiną. Zalecana dawka leku to 5g dla dorosłego pacjenta (2×2,5g/50ml).
Leki przeciwzakrzepowe – Inhibitory czynnika Xa
Do inhibitorów czynnika Xa zaliczamy rywaroksaban, apiksaban oraz edoksaban. Leki te, to wysoce wybiórcze, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, hamują one wewnętrzpochodną oraz zewnątrzpochodnę kaskadę krzepnięcia krwi. Inhibitory czynnika krzepnięcia Xa stanowią substrat dla glikoproteiny P, z czego mogą wynikać interakcje tych produktów leczniczych.
Podawanie inhibitorów czynnika krzepnięcia Xa wraz z induktorami glikoproteiny P (fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, rifampicyna, ziele dziurawca), może zmniejszyć skuteczność przeciwkrzepliwą tych leków. Z kolei przyjmowanie ich wraz z inhibitorami glikoproteiny P (cyklosporyna, erytromycyna, itrakonazol), zwiększy stężenie leku we krwi, nasili jego działanie i zwiększy ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (np. silnych krwawień). Poszczególne substancje różnią się też stopniem metabolizowania przez izoenzymy cytochromu P450. Leków tych nie powinno się stosować u pacjentów, u których klirens kreatyniny wynosi mniej niż 15ml/min oraz u osób z ciężką niewydolnością wątroby.
Rywaroksaban
Rywaroksaban w dawce 15mg lub 20mg podawany razem z posiłkiem, osiąga znacznie lepszą biodostępność, niż na czczo. Z kolei w przypadku dawki 2,5mg oraz 10mg pokarm nie wpływa na biodostępność. W przypadku problemów z połknięciem, można tabletki rozgnieść i zawiesić w wodzie lub przecierze jabłkowym. Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzym CYP3A4, CYP2J2 oraz podlega przemianom niezależnym od cytochromu P450. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczne może okazać się zmniejszenie dawki leku.
Apiksaban
Apiksaban można przyjmować niezależnie od posiłku. Podobnie jak rywaroksaban, w przypadku problemów z połknięciem, tabletkę można rozgnieść i zawiesić w wodzie lub soku jabłkowym. Substancja ta metabolizowana jest głównie przez szlak cytochromu P450 – CYP3A4 oraz CYP3A5.
Edoksaban
Edoksaban można przyjmować niezależnie od posiłku. W odróżnieniu od dwóch powyższych leków, w nieznacznym stopniu metabolizowany jest przez układ cytochromów CYP3A4, CYP3A5, usuwany jest głównie drogą nerkową.
Jak odwrócić działanie przeciwzakrzepowe inhibitorów czynnika Xa?
W przypadku konieczności natychmiastowego odwrócenia działania inhibitorów czynnika krzepnięcia Xa, pacjentowi można podać andeksanet alfa (Ondexxya). Andeksanet alfa to rekombinowana postać ludzkiego białka FXa – inhibitor kompetencyjny. Wiąże on inhibitory czynnika krzepnięcia Xa, uniemożliwiając im osiągniecie efektu terapeutycznego. Dawkę konieczną do podania ustala się na podstawie dawki leku przeciwkrzepliwego, który był przyjmowany oraz czasu jaki upłynął od ostatniego przyjęcia substancji. Lek podaje się najpierw w formie szybkiego wstrzyknięcia (bolusa) a następnie wlewem ciągłym przez 120 minut.
Autor: mgr farm. Anna Janaszkiewicz
Źródła:
- https://indeks.mp.pl/leki/desc.php?id=10069
- https://indeks.mp.pl/leki/desc.php?id=7493
- ChPL Pradaxa
- ChPL Praxbind
- ChPL Xarelto
- ChPL Eliquis
- ChPL Lixiana
- ChPL Ondexxya
