REKLAMA
REKLAMA

Terapeutyczne monitorowanie antybiotyków jako metoda poprawy skuteczności i bezpieczeństwa terapii

W 2011 r. dyrektor generalna WHO ds. Europy alarmowała: „Znajdujemy się w krytycznym momencie, kiedy to oporność na działanie antybiotyków osiąga bezprecedensowy poziom, a nowe antybiotyki nie będą dostępne na czas”. Wg Zsuzsanny Jakob: „antybiotyki są niezwykle cennym odkryciem, lecz traktujemy je jako pewnik, nadużywamy i stosujemy w niewłaściwy sposób”.

Czy era antybiotyków przeminie?

W 2014 r. WHO ogłosiła, iż XXI wiek może stać się erą postantybiotykową i nawet łagodne zakażenia mogą doprowadzić do zgonu [1]. Na przestrzeni lat do patogenów opornych na co najmniej trzy grupy antybiotyków, tzw. MDR, mikrobiolodzy dodali dwie nowe kategorie: ekstremalnie oporne XDR, wrażliwe tylko na jedną grupę terapeutyczną, oraz PDR – oporne na wszystkie dostępne antybiotyki.

Wśród przyczyn narastania oporności bakterii na antybiotyki należy wymienić m.in. podawanie antybiotyków w nieodpowiednich dawkach i/lub w niewłaściwym schemacie dawkowania (niezgodnym z profilem farmakokinetyczno-farmakodynamicznym). Stosowanie leków przeciwbakteryjnych w zbyt niskich dawkach, tzw. subterapeutycznych, nie tylko nie daje klinicznych efektów, ale przy uzyskaniu stężeń podprogowych może generować szczepy oporne. Dawki zbyt wysokie zwiększają natomiast ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych [2].

Wiele spośród stosowanych w szpitalach leków przynosi korzyść pacjentowi tylko wówczas, gdy ich dawkowanie jest spersonalizowane. W przypadku, gdy efekt farmakologiczny leku można łatwo zmierzyć dostępnymi metodami klinicznymi, dobór dawkowania jest stosunkowo prosty (leki hipotensyjne, moczopędne). Inaczej jest w sytuacji, kiedy dany efekt jest trudny do zmierzenia w czasie terapii (np. działanie przeciwbakteryjne antybiotyków), a równocześnie rozpiętość między dawką leczniczą i toksyczną jest mała. W takich przypadkach jedną z istotnych metod poprawy bezpieczeństwa terapii staje się śledzenie obecności leku w surowicy, czyli terapeutyczne monitorowanie leków (TDM, Therapeutic Drug Monitoring).

REKLAMA
REKLAMA

U podstaw takiego postępowania leży odkrycie, że między stężeniem leku we krwi a jego działaniem istnieje większa korelacja niż między podaną dawką a działaniem [3,4]. Wśród najważniejszych korzyści, jakie niesie oznaczanie stężenia leku we krwi, należy wymienić: poznanie problemu niedodawkowania, bezpieczne stosowanie wysokich dawek leków potencjalnie toksycznych, wykrycie zagrożenia objawami niepożądanymi – zanim ujawnią się one klinicznie, wgląd w procesy interakcji farmakokinetycznych oraz zmniejszenie kosztów leczenia przy poprawie jego bezpieczeństwa.

Aktualne wytyczne i zalecenia organizacji międzynarodowych, w tym Narodowego Programu Ochrony Antybiotyków (NPOA), dotyczące leczenia ciężkich zakażeń wskazują niejednokrotnie na konieczność prowadzenia antybiotykoterapii monitorowanej i modyfikowanej na podstawie parametrów farmakokinetycznych antybiotyków, pomiarów ich stężeń w surowicy i wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC, minimal inhibitory concentration) [5,6,7]. Wiele antybiotyków, takich jak β-laktamy, makrolidy, cechuje szeroki indeks terapeutyczny, stąd w przypadku tych leków nie znajduje się przesłanek do prowadzenia TDM. Niektóre, jak antybiotyki aminoglikozydowe i wankomycyna, mają wąski indeks terapeutyczny, a indukowana przez nie toksyczność może być ostra i nieodwracalna, dlatego mocno rekomendowane jest oznaczanie stężeń tych leków w surowicy [8].

Wankomycyna

Jest antybiotykiem glikopeptydowym, który znajduje się w użyciu klinicznym od 60 lat. Wankomycyna działa silnie bakteriobójczo na wiele antybiotyków Gram-dodatnich, w tym na gronkowce, paciorkowce, enterokoki, Listeria, różne szczepy Clostridium. Obecnie wankomycyna jest stosowana w lecznictwie jako antybiotyk alternatywny w stosunku do penicylin i cefalosporyn i jest lekiem z wyboru w zakażeniach metycylinoopornymi szczepami Staphylococcus aureus i koagualazo-ujemnymi szczepami gronkowców [3,6,9,10].

Przez wiele lat panowało przekonanie, że wankomycyna jest bardzo toksycznym antybiotykiem. Co za tym idzie, stała się jednym z najlepiej przebadanych leków. Z czasem okazało się, że przy zastosowaniu właściwych dawek i stężeń oraz okresu infuzji, a ponadto w związku z wprowadzeniem monitorowania stężeń wankomycyny we krwi, antybiotyk ten został uznany za względnie bezpieczny. Bardzo intensywne badania w wielu populacjach pozwoliły na ustalenie stosunkowo wąskiego przedziału stężeń terapeutycznych. Obecnie wśród najczęściej występujących działań niepożądanych wymienia się tzw. zespół „czerwonego człowieka”, objawiający się swędzącą wysypką w okolicy twarzy, szyi oraz górnej części tułowia, rzadziej – spadkiem ciśnienia i obrzękiem naczynioruchowym. Stwierdzono, że częstość tych objawów zależy od szybkości infuzji oraz stężenia wankomycyny w podawanym roztworze. Aby zmniejszyć niebezpieczeństwo ich wystąpienia, należy podawać wankomycynę w stężeniu nie większym niż 5 mg/ml i w czasie nie krótszym niż 30 minut [11]. Co istotne, wankomycyna może wywierać działanie nefro- i ototoksyczne, zwłaszcza podczas równoczesnego podawania z lekami o podobnym działaniu (antybiotyki aminoglikozydowe, diuretyki pętlowe) [3,6,12,13].

NPOA zaleca obecnie następujące dawkowanie dożylne u dorosłych: dawka 15–20 mg/kg w przeliczeniu na aktualną wagę ciała, podawana co 8–12 h u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Takie dawkowanie prowadzi do uzyskania skutecznych stężeń, gdy MIC drobnoustroju dla wankomycyny wynosi < 1 mg/l i nie jest wystarczające, gdy MIC wynosi > 2 mg/l [14]. U pacjentów z ciężkim zakażeniem należy rozważyć podanie pierwszej dawki nasycającej w wysokości 25–30 mg/kg w przeliczeniu na aktualną masę ciała [6].

Zgodnie z zaleceniami Infectious Disease Society of America (IDSA), American Society of Health-System Pharmasists (ASHP) i American Society of Infectious Diseases Pharmasists (ASIDP) monitorowanie i modyfikowanie terapii wankomycyną opiera się na uzyskaniu wartości indeksu farmakodynamicznego AUC24 /MIC > 400 i stężenia progowego (Ctrough) przed podaniem kolejnej dawki równego 15–20 mg/l, gdy wartość MIC dla gronkowca złocistego wynosi ≤ 1 mg/l [7,14,15]. Naturalną konsekwencją zbyt niskiego stężenia wankomycyny we krwi jest pojawianie się szczepów VISA (Vancomycin-intermediate susceptible S. aureus) lub VRSA (Vancomycin-resistant S. aureus). Badania Lodise i wsp. wykazały, iż zastosowanie wankomycyny w zakażeniu MRSA (Methicyllin-Resistant Staphylococcus aureus), gdy MIC > 1,5 mg/l, było związane z ryzykiem niepowodzenia terapeutycznego, definiowanego jako 30-dniowa śmiertelność, utrzymywanie się bakteriemii 10 dni lub więcej oraz nawrót bakteriemii MRSA w ciągu 60 dni od odstawienia wankomycyny [16]. Przekłada się to na rosnące znaczenie terapii monitorowanej [9].

Do grup chorych, u których oznaczanie stężeń wankomycyny w surowicy daje najwięcej korzyści, zaliczamy: noworodki, w tym szczególnie wcześniaki, osoby w podeszłym wieku, chorych z niewydolnością nerek, zwłaszcza z bezmoczem, pacjentów poddanych hemodializie i dializie otrzewnowej, kobiety w ciąży oraz chorych z zapaleniem opon mózgowych [3,6]. U chorych z niewydolnością nerek okres półtrwania wankomycyny wydłuża się znacznie – aż do 7,5 dnia w bezmoczu. Aby umożliwić względnie dokładne dawkowanie wankomycyny, w tej grupie chorych stosowane są niekiedy nomogramy. Większość nomogramów nie jest jednak potwierdzona klinicznie, a posługiwanie się nimi nie pozwala na osiągnięcie skutecznego stężenia minimalnego (Cmin).

Oznaczanie stężeń wankomycyny wykonujemy w stanie stacjonarnym, który występuje po około 30 h od rozpoczęcia terapii. Krew do oznaczenia pobiera się zatem w drugiej dobie leczenia, w czasie 30–60 minut po zakończeniu wlewu dożylnego – do oznaczenia stężenia maksymalnego (Cmax) – determinującego toksyczność antybiotyku i tuż przed następnym wlewem – do oznaczenia stężenia minimalnego Cmin – determinującego skuteczność leku. Z reguły wystarczający jest pomiar Cmin przed podaniem piątej dawki od rozpoczęcia terapii [3,6,14,17]. U chorych z niewydolnością nerek okres stacjonarny występuje późno, niekiedy po 6–7 dniach leczenia, dlatego oznaczenia wykonywane wcześniej mogą być mało adekwatne i wymagają powtarzania. Pożądane wartości Cmin są zależne od rodzaju zakażenia i lekooporności drobnoustroju. W przypadku ciężkich zakażeń powodowanych przez MRSA (bakteryjne zapalenie wsierdzia, zakażenie kości i szpiku, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, szpitalne zapalenie płuc) dążymy do uzyskania stężeń 15–20 mg/l. MRSA eksponowane na Cmin wankomycyny <10 mg/l może produkować szczepy o charakterystyce podobnej do VISA, w związku z powyższym rekomenduje się, aby Cmin były zawsze > 10 mg/l, by uniknąć rozwoju oporności i zmniejszyć ryzyko niepowodzenia terapeutycznego [7,14]. Hidayat i wsp. wskazują na docelowe Cmin wynoszące minimum 4 x MIC u pacjentów z MRSA [18].

Z reguły wystarczające jest jednorazowe oznaczenie stężenia Cmin. Kolejne pomiary należy wykonać w sytuacjach, gdy nie zostało uzyskane właściwe stężenie i dobraliśmy nową dawkę dla pacjenta, gdy zmieniły się parametry czynnościowe nerek oraz w przypadku długotrwałej terapii (1 x w tygodniu) [14].

Biorąc po uwagę, iż posługiwanie się nomogramami lub obliczanie dawki na podstawie klirensu kreatyniny jest obciążone błędem, w przypadku terapii wankomycyną silnie rekomendowana jest terapia pod kontrolą stężenia leku w surowicy.

Aminoglikozydy

Drugą grupą antybiotyków, w przypadku której zalecane jest monitorowanie stężenia leku we krwi, są antybiotyki aminoglikozydowe, których przedstawicielem jest gentamycyna. Gentamycynę cechuje międzyosobnicza zmienność parametrów farmakokinetycznych oraz znaczny wpływ nawet niewielkiego stopnia niewydolności nerek na kinetykę leku [3,19]. Mając na uwadze bezpieczeństwo pacjenta i skuteczność terapeutyczną, należy monitorować stężenie tego antybiotyku we krwi.

Antybiotyki aminoglikozydowe były szeroko stosowane w terapii empirycznej w latach 70. i 80. XX wieku. Niestety terapia tą grupą antybiotyków wiązała się ze znaczną toksycznością – zwłaszcza oto- i nefrotoksycznością. Zaobserwowano, iż u pacjentów w Oddziałach Intensywnej Terapii, u których doszło do zmian w funkcji nerek, występowało znacznie podwyższone ryzyko zgonu [19]. Jak wykazały kolejne badania, przyczyną nefrotoksyczności aminoglikozydów jest zachodzące w kanalikach bliższych wchłanianie zwrotne niewielkiej, ale istotnej ilości antybiotyków aminoglikozydowych, co prowadzi do ich gromadzenia w korze nerek [37]. Wraz z pojawieniem się szerokospektralnych β-laktamów (cefalosporyny III i IV generacji, karbapenemy) i fluorochinolonów nastąpił spadek zużycia aminoglikozydów w terapii zakażeń, ponieważ klinicyści uzyskiwali dobry efekt kliniczny nowszymi terapeutykami, nie generując przy tym poważnej toksyczności.

W latach 90. tempo powstawania i rozpowszechniania się bakterii opornych znacząco przewyższyło tempo wprowadzania nowych terapeutyków. Patogeny oporne na co najmniej trzy grupy antybiotyków (tzw. MDR – multiple drug resistance) jak Pseudomonas, Acinetobacter oraz zakażenia wywołane przez ESBL (extended-spectrum beta-lactamases) jak Enterobacteriaeceae species, stały się zasadniczo oporne na większość lub nawet wszystkie nowsze antybiotyki. W konsekwencji niejednokrotnie pozostały jedynie aminoglikozydy i polimyksyny jako dostępna opcja terapeutyczna [20]. Kolejne lata badań nad antybiotykami aminoglikozydowymi miały na celu udoskonalenie sposobu leczenia tymi antybiotykami oraz poszukiwanie metod zmniejszenia ich toksyczności.

Jak wynika z dostępnych badań klinicznych, aminoglikozydy należą do antybiotyków o działaniu zależnym od stężenia. Miarą skuteczności klinicznej jest uzyskanie wartości współczynnika Cmax /MIC na poziomie 8–10/12 [2,6,7]. Aminoglikozydy powinny zatem być podawane w wysokich dawkach raz na dobę. Czas utrzymywania się tak wysokiego stężenia ma znaczenie drugorzędne, ze względu na efekt postantybiotykowy tej grupy leków [21,22]. W praktycznym zastosowaniu ważne jest monitorowanie stężenia Cmin, gdyż uznano, że ma ono związek z toksycznością aminoglikozydów [7].

Gentamycyna kumuluje się w organizmie, szczególnie w przypadku stosowania jej dłużej niż 7 dni. Szybkie narastanie stężeń do wartości toksycznych obserwuje się u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek. W konsekwencji uznaje się, iż monitorowanie gentamycyny w surowicy jest konieczne, gdy: stosowane są duże dawki gentamycyny (powyżej 5 mg/kg), u pacjentów ze zmienną lub upośledzoną funkcją nerek, chorych poddawanych dializom, chorych z leukemią, granulocytopenią oraz hipoalbuminemią i pacjentów leczonych gentamycyną powyżej 7 dni [3,6,23].

Według kilku badań śmiertelność podczas leczenia gentamycyną może być mniejsza, gdy stężenie maksymalne leku wynosi > 4–5 mg/l w ciężkich zakażeniach krwi o etiologii bakterii Gram-ujemnych i > 6–8 mg/l w zapaleniach płuc, natomiast toksyczność jest zmniejszona, gdy stężenia minimalne wynoszą < 2–4 mg/l [24]. Aby oznaczyć Cmax, należy pobrać krew do oznaczeń ok. 30 min po zakończeniu infuzji, natomiast do oznaczenia Cmin krew pobierana jest tuż przed podaniem kolejnej dawki. Wszelkie oznaczenia wykonujemy w stanie stacjonarnym (po podaniu 3–4 dawek antybiotyku) [26]. Powyższe dane mają jednak zastosowanie w przypadku dawkowania kilka razy na dobę, które w świetle kilkudziesięciu badań klinicznych oraz kilku metaanaliz nie jest zgodne z profilem farmakokinetyczno-farmakodynamicznym antybiotyków aminoglikozydowych.

Podstawę do dawkowania aminoglikozydów raz na dobę dały zachęcające wyniki badań na zwierzętach. Bennett i wsp. wykazali, że u zwierząt otrzymujących dużą dawkę antybiotyku raz dziennie działanie oto- i nefrotoksyczne było słabsze, natomiast skuteczność antybakteryjna pozostała podobna [38]. Dalsze badania potwierdziły, że dawkowanie raz na dobę jest co najmniej tak efektywne, jak stosowanie dawek podzielonych, a przy tym prawdopodobnie mniej nefrotoksyczne [26,27,28,29]. De Broe i wsp. w swych badaniach dowodzą, iż schemat dawkowania kilka razy na dobę (co 8, 12 h), częściej niż co 24 h, wiązał się ze zwiększonym ryzykiem nefrotoksyczności [30]. Pomimo dostępności wielu danych potwierdzających nowy schemat dawkowania aminoglikozydów dotychczas nie ustalono jednolitych zasad dawkowania leków z tej grupy. Nie określono standardowej metody modyfikacji dawkowania u chorych z niewydolnością nerek. Dodatkowo nie ujednolicono częstości pomiarów i zasad interpretacji wyniku badania stężenia leku w surowicy.

Przez wiele lat Cmax na poziomie 6–10 mg/l oraz C min < 2 mg/l były uznawane za cel w przypadku stosowania gentamycyny [31,32]. Obecnie nie ma jasno określonego sposobu monitorowania stężenia antybiotyków aminoglikozydowych w przypadku stosowania dawkowania raz na dobę. Badacze sugerują rozbieżne docelowe wartości Cmin: 2, 1, 0,5 mg/l, tymczasem u pacjentów z prawidłową funkcją nerek stężenia przed podaniem kolejnej dawki mogą mieć wartości nawet poniżej progu pomiarowego. Nie ma również racjonalnych przesłanek do oznaczania Cmax [24].

Większość badaczy uznaje dawkę inicjującą 3–7 mg/kg m.c./dobę za właściwą w terapii gentamycyną. Pozostaje jednak wciąż niejasne, w jakim momencie należy pobierać krew do oznaczenia stężenia antybiotyku i jak ten wynik interpretować. MacGowan & Reeves proponują oznaczenie po 8 h [33], Nicolau i wsp. wskazują na właściwe podanie dawki 7 mg/kg, a następnie oznaczenie stężenia pomiędzy 6 a 14 h od podania pierwszej dawki leku. Uzyskane stężenie oraz czas pobrania próbki do oznaczenia nanoszone są na nomogram Hartforda. Odczytany z nomogramu wynik wskazuje na odpowiedni przedział dawkowania (co 24, 36 lub 48 h) [34,35]. Opracowano obecnie kilka algorytmów i nomogramów służących do dawkowania aminoglikozydów raz na dobę. Największe znaczenie dla praktyki klinicznej mają trzy rodzaje metod: nomograficzne, farmakokinetyczne i metody Bayesowskie [36]. Każda z tych metod ma swoje ograniczenia. Najprostsze w użyciu wydają się nomogramy (TG Nomogram, Hartford), ponieważ wystarcza pojedynczy pomiar stężenia antybiotyku we krwi i nie są konieczne specjalistyczne programy komputerowe, jednak z drugiej strony – opierają się one na znacznych uśrednieniach i nie mogą być wykorzystane w wielu przypadkach klinicznych. W związku z powyższym zalecane jest stosowanie metod Bayesowskich, kiedy tylko jest to możliwe [27].

Celem antybiotykoterapii jest eradykacja mikroorganizmów w miejscu zakażenia, która jest możliwa poprzez osiągnięcie odpowiednio efektywnego stężenia antybiotyku przy równoczesnym unikaniu działań toksycznych. W znacznej mierze zadanie to ułatwia terapeutyczne monitorowanie leków, stanowiące obecnie ważne narzędzie w opiece zdrowotnej. Prowadzenie TDM wymaga ścisłej współpracy pomiędzy lekarzami, farmaceutami klinicznymi oraz mikrobiologami i diagnostami laboratoryjnymi. Większość jest zgodna, iż TDM nie może stanowić celu samego w sobie. Również nie może być postrzegane jedynie jako oznaczenie stężenia leku we krwi. Nieodłącznym elementem właściwie prowadzonego TDM jest kliniczna interpretacja uzyskanego wyniku i odniesienie do konkretnego przypadku. Tak prowadzona terapia monitorowana pozwala zredukować koszty leczenia, poprawić opiekę nad pacjentem oraz zmniejszyć rozwój antybiotykooporności. Problem, z którym przyszło nam się zetknąć, przewidział już w 1945 roku A. Fleming, akcentując podczas wykładu w trakcie wręczenia Nagrody Nobla: „[…] mogą nadejść czasy, gdy penicylina będzie mogła być kupiona przez każdego w sklepie. Istnieje więc niebezpieczeństwo, że nieświadomy […] człowiek będzie ją przyjmował w zbyt niskiej dawce i drobnoustroje poddawane nieodpowiednim dawkom leku staną się oporne. […]”[39]. Obecnie, dysponując wiedzą o wskaźnikach PK/PD antybiotyków oraz mając możliwość leczenia pod kontrolą stężenia leku we krwi, możemy podnieść leczenie na wyższy i bardziej racjonalny poziom. Ważną rolę w tym procesie mogą odgrywać farmaceuci kliniczni, którzy w toku kształcenia specjalizacyjnego nabywają niezbędną wiedzę z zakresu farmakokinetyki.

Bibliografia

  1. European Centre for Disease Prevention and Control. Summary of the 2014 data on antibiotic resistance in European Union – EARS-Net surveillance data. Stockholm: ECDC; 2015

  2. Szałek E., Tomczak H., Smuszkiewicz P. et al.: Podstawowe wskaźniki PK/PD stosowane w antybiotykoterapii. Anestezjologia i Ratownictwo 2009; 3:88–93

  3. Adamska-Dyniewska H.: Terapia Monitorowana; Łódź: Wydawnictwo TTM; 1994

  4. Nicolau D.P.: Experience with a once-daily aminoglycoside program administered to 2184 adult patients. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:650–655

  5. Dellinger R.P., Levy M.M., Carlet J.M. et al.: Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock 2008. Crit Care MED. 2008; 36:296–327

  6. Hryniewicz W., Ozorowski T.: Szpitalna Lista Antybiotyków; Warszawa: Wydawnictwo NIL, 2011

  7. Duszyńska W.: Modyfikowanie farmakokinetyczno-farmakodynamiczne antybiotykoterapii w ciężkiej sepsie. Anestezjologia Intensywna Terapia 2012; tom 44, numer 3, 178–185

  8. Noone P.: Experience in monitoring gentamicin therapy during treatment of serious gram-negative sepsis. Br Med. J 1974; 1:477–481

  9. Alvares R. et al.: Optimizing the Clinical Use of Vancomycin. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2016; 60:2601–2609

  10. Moellering R.C.: Vancomycin: a 50-year reassessement. Clin Infect Dis 42:S3–S4

  11. Nicolau D.P.: Experience with a once-daily aminoglycoside program administered to 2184 adult patients. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:650–655

  12. Rybak M.J.: The Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of Vancomycin. CID 2006; 42(Suppl 1):35–39

  13. Polk R.: Anaphylactoid reactions to glycopeptide antibiotics. J Antimicrob Chemother 1991; 27

  14. Rybak M.J. et al.: Vancomycin therapeutic guidelines a summary of consensus recommendations from the IDSA, ASHSP, ASIDP. Clin Infect Dis 2009; 49:325–327

  15. Soriano A. et al.: Influence of vancomycin MIC on the treatment of mathicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis 2008; 46(2):193–200

  16. Lodise T.P. et al.: Relationship between vancomycin MIC and failure among patients with methicillin-resistant Satphylococcus aureus bacteremia treated with vancomycin. Am Soc Microbiol 2008; 3315–332

  17. Liu C., Bayer A., Cosgrove S.E. et al.: Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the treatment of methicillin-resistant infections in adults and children, Clin Infect Dis 2011; 52:18−55

  18. Hidayat et al.: High-dose vancomycin therapy for methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: efficacy and toxicity. Arch Inter Med. 2006; 166(19):2138–2144

  19. Beckhouse M.J. et al.: Altered aminoglycoside pharmacokinetics in the critically ill. Anaesth Intensive Care 1988; 16:418–422

  20. Uchino S. et al.: Beginning and Ending Supportive Therapy for the Kidney (BEST Kidney) Investigators. Acute renal failure in critically ill patients: a multinational, multicenter study. JAMA 2005; 294:813–818

  21. Drusano G.L.: Back to the Future: Using Aminoglycosides Again and How to Dose Them Optimally. Antimicrobial Resistance CID 2007; 45:753–760

  22. Spivey J.M.: The postantibiotic effect. Clin Pharm. 1992; 11(10):865–875

  23. Hammett-Stabler CA., Johns T.: Laboratory guidelines for monitoring of antimicrobial drugs, Clinical Chemistry 1998; 44:1129−40

  24. Barclay M.L., Kirkpatrick C.M., Begg E.J.: Once daily aminoglycoside therapy is it less toxic than multiple daily doses and how should it be monitored?, Clin Pharamcokinet 1999; 36:89−96

  25. Interpretation of diagnostics tests. Wallach J., Lippincott Williams & Wilkins 8 wyd., 20

  26. Barza M. et al.: Single or multiple daily doses of aminoglycosides: a meta-analysis. BMJ. 1996; 312:338–345

  27. Ferriols-Lisart R. et al.: Effectiveness and safety of once-daily aminoglycosides: a meta-analysis. Am J Health Syst Pharm. 1996;53:1141–1150

  28. Hatala R. et al.: Once-daily aminoglycoside dosing in immunocompetent adults: a meta-analysis. Ann Intern Med. 1996; 124:717–725

  29. Munckholf W.J.et al.: A meta-analysis of studies on the safety and efficacy of aminoglycosides given either once daily or as divided doses. J Antimicrob Chemother. 1996; 37:645–663

  30. De Broe M.E. et al.: Influence of dosage schedule on renal accumulation of amikacin and tobramycin on man. J Antimicrob Chemother 1991; 27:41–47

  31. Noone P.: Experience in monitoring gentamicin therapy during treatment of serious gram-negative sepsis. Br Med. J 1974; 1:477–481

  32. Moore R.D.: Association of aminoglycoside plasma levels with terapeutic outcome in gram-negative pneumonia. Am J Med. 1984; 77:657–662

  33. MacGowan A. et al.: Serum aminogycoside concentrations: the case for routine monitoring. J Antimicrob Agents 1994; 34:829–837

  34. Nicolau D.P.: Experience with a once-daily aminoglycoside program administered to 2184 adult patients. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:650–655

  35. Al-Ianqawi Y.M. et al.: Therapeutic Drug Monitoring of High-Dose Gentamicin in an Eldery Patient: A Case Report. Med. Princ Pract. 2005; 14:363–365

  36. Avent M.L.: Current use of aminoglycosides:indications, pharmacokinetics and monitoring for toxicity. Internal Medicine Journal 2011; 41:441–449

  37. Kuhar M.J. et al.: Autoradiographic localilization of [3H] gentamicin in the proximal renal tubes of mice. Antimicrob. Agents Chemother., 1977; 11:214–218

  38. Bennett W.M. et al.: The influence of dosage regimen on experimental gentamicin nephrotoxicity: dissociation of peak serum levels from renal failure. J. Infect. Dis., 1979; 140:576–580

  39. https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1945/fleming-lecture.pdf

 

Autor: Mgr farm. Małgorzata Jakóbczuk

Artykuł pochodzi z czwartego numeru magazynu AptekaSzpitalna.pl

Zamów prenumeratę największego branżowego magazynu dla farmaceutów szpitalnych!

REKLAMA
REKLAMA

Jak oceniasz artykuł?

Twoja ocena: Jeszcze nie oceniłeś/aś artykułu

Udostępnij tekst w mediach społecznościowych

1 komentarz Komentujesz jako gość [ lub zarejestruj]

ja stawiam, że wykończy nas jednak jakiś wirus