Rola farmaceuty w farmakoterapii bólu

Mechanizm działania powstawaniu bólu

Podstawowy mechanizm powstawania bólu polega na bezpośredniej aktywacji receptorów bólowych (nocyceptorów). Informacja z nich jest przekazywana do rogów tylnych rdzenia kręgowego, a następnie do kory mózgowej. W rdzeniu kręgowym następuje wzmocnienie lub hamowanie siły bodźca, a kora mózgowa odpowiada za świadome odczuwanie bólu i jego ocenę emocjonalną [1]. Nocyceptory reagują na bodźce mechaniczne, termiczne jak i mediatory chemiczne, uwalniane w wyniku uszkodzenia tkanek (m.in. bradykinina, serotonina, histamina). Prostaglandyny choć same nie aktywują receptorów bólowych, nasilają działanie innych mediatorów. W szlaki powstawania bólu i jego kontroli zaangażowanych jest wiele różnorodnych receptorów (m.in. receptory opioidowe, NMDA, NK-1) i ich ligandów, powiązanych siecią złożonych zależności [2]. Ból może być również wynikiem uszkodzenia nerwów zaangażowanych w jego transmisję (ból neuropatyczny). Do uszkodzenia może dojść na poziomie ośrodkowym lub obwodowym, na przykład na skutek zabiegu chirurgicznego lub infekcji wirusowej (neuralgia popółpaścowa) [1, 2].

Ból ostry jest mechanizmem obronnym i ostrzegawczym, mającym za zadanie wywołanie reakcji pozwalającej na uniknięcie lub zminimalizowanie uszkodzenia tkanek. Jeśli fizjologiczne systemy kontroli bólu zawodzą, może dojść do pojawienia się nadwrażliwości na ból, a nawet do rozwoju bólu przewlekłego, który nie wiąże się bezpośrednio z występowaniem czynnika uszkadzającego tkanki [1]. Deklaracja Europejskiej Federacji Międzynarodowego Towarzystwa Badania Bólu (EFIC) zwraca uwagę na zjawisko bólu przewlekłego jako poważnego problemu zdrowotnego w Europie i promuje jego traktowanie jako „choroby samej w sobie” [3]. Deklarację tę poparło również, będące członkiem EFIC, Polskie Towarzystwo Badania Bólu [4].

Warto pamiętać, że ból jest zjawiskiem postrzeganym indywidualnie, komponenta emocjonalna nadaje mu charakter bardzo subiektywny, dlatego Międzynarodowe Stowarzyszenie Badania Bólu (IASP) podkreśla, że jeśli pacjent opisuje dane doznanie jako ból, to należy je za ból uznać [5].

Punkty uchwytu dla leków przeciwbólowych

Podstawowe grupy leków przeciwbólowych działają poprzez blokowanie syntezy i napływu mediatorów zdolnych pobudzić nocyceptory (niesteroidowe leki przeciwzapalne). Wpływają także na receptory opioidowe zlokalizowane w włóknach przewodzących impuls bólowy do rdzenia kręgowego oraz w ośrodkowym układzie nerwowym (opioidy). Pobudzenie receptorów opioidowych prowadzi do hyperpolaryzacji błony komórkowej, poprzez zwiększenie wypływu jonów potasowych na zewnątrz komórki i spowolnienie lub zablokowanie przewodzenia impulsu bólowego [2].

Istnieją neuronalne szlaki zstępujące, rozpoczynające się w śródmózgowiu i rdzeniu przedłużonym, które hamują przewodzenie bólu w rdzeniu kręgowym (szlaki antynocyceptywne). W szlakach tych istotnymi neurotransmiterami są serotonina i noradrenalina [1]. Dlatego leki nasilające przewodnictwo serotoninergiczne mogą wykazywać działanie przeciwbólowe. Przykładowo tramadol – poza działaniem na receptory opioidowe jest inhibitorem wychwytu serotoniny w synapsach. Podobnie nefopam hamujący wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny [9].

Paracetamol, mimo powszechności jego stosowania, ma nadal nie do końca poznany mechanizm działania. Jest inhibitorem syntezy prostaglandyn (blokując cykolooksygenazę (COX)-3 w ośrodkowym układzie nerwowym), jednak działa także prawdopodobnie za pośrednictwem zstępującego szlaku serotoninergicznego oraz jak niedawno dowiedziono, poprzez aktywację kanałów jonowych TRPA1 w rdzeniu kręgowym [6].

Badania nad zjawiskiem bólu i jego kontrolą trwają. Różnorodność receptorów i ich ligandów zaangażowanych w mechanizmy bólu jest ogromna, a arsenał dostępnych leków zapewne będzie się poszerzał. Pojawiają się na przykład ciekawe doniesienia o identyfikacji substancji o działaniu przeciwbólowym lub ich prekursorów w składnikach jadów zwierzęcych (węże, skorpiony, pająki, ślimaki) [7].

Nie tylko analgetyki

Ból jest zjawiskiem o wyjątkowo złożonym patomechanizmie. Postępowanie farmakologiczne powinno być więc wielokierunkowe i ściśle uzależnione od rodzaju bólu. Leczenie bólu może obejmować leki podawane w celu usunięcia jego przyczyny (jeśli są dostępne i możliwe do zastosowania u pacjenta). Jest to np. podanie antybiotyku w przypadku anginy paciorkowcowej, jak również leki biologiczne w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów.

W terapii bólu znalazły także zastosowanie tzw. koanalgetyki, czyli leki o podstawowych wskazaniach innych niż leczenie bólu. Stanowią one uzupełnienie działania analgetyków. W grupie tej znajdują się zalecane w bólu neuropatycznym leki przeciwdepresyjne, przeciwpadaczkowe, pomocne w bólu kostnym bisfosfoniany, czy na przykład stosowane w zespole ucisku rdzenia kręgowego glikokortykosteroidy [10].

Drabina analgetyczna WHO

W 1986 roku Światowa Organizacja Zdrowia opublikowała schemat leczenia bólu nowotworowego, nazwany w skrócie drabiną analgetyczną [8]. Jest ona nadal powszechnie stosowana, nie tylko w przypadku bólu nowotworowego. W schemacie drabiny leki podzielono na grupy, które można sekwencyjnie włączać w zależności m.in. od natężenia bólu.

Pierwszy szczebel stanowią leki nieopioidowe, drugi – słabe opioidy, trzeci – silne opioidy. Koanalgetyki mogą zostać włączone na dowolnym szczeblu drabiny. Leki nieopioidowe mogą być łączone z lekami drugiego i trzeciego szczebla. Dzięki takiemu połączeniu leków o rożnym mechanizmie działania możemy uzyskać synergistyczny efekt analgetyczny (np. połączenie paracetamolu i tramadolu). Nie należy natomiast łączyć leków w obrębię szczebla drugiego (tramadol i kodeina) [9]. Warto pamiętać, że WHO w swoich wytycznych ujęła także ogólne zasady stosowania leków przeciwbólowych zalecając:

• podawanie leków doustnie (tak długo jak to możliwe i bezpieczne dla pacjenta),
• w regularnych odstępach czasu,
• dostosowując dawkowanie do potrzeb pacjenta,
• dbając o szczegóły przestrzegania zleconego schematu leczenia, który powinien uwzględniać indywidualne preferencje pacjenta [8].

Punktem wyjścia dla zaplanowania leczenia przeciwbólowego na podstawie wytycznych WHO, jak i do oceny skuteczności leczenia, jest ocena natężenia bólu. Najczęściej stosowana metodą oceny natężenia bólu jest skala numeryczna NRS (numerical rating scale), w której 0 oznacza brak bólu, 10 ból najsilniejszy [9]. Oczywiście poza oceną natężenia niezwykle istotne dla wyboru leku jest znajomość charakteru bólu, jego lokalizacji, czasu narastania i trwania. Polskie Towarzystwo Badania Bólu opracowało szczegółowe wytyczne dotyczące leczenia bólu nowotworowego, z uwzględnieniem zasad stosowania drabiny analgetycznej WHO [10].

Leki opioidowe

Morfina lub oksykodon są opioidami pierwszego wyboru w leczeniu bólu nowotworowego o znacznym nasileniu, jednak lekarz może dobrać lek opioidowy na podstawie szczegółowego wywiadu, oceniając charakter bólu i na bazie indywidualnych potrzeb pacjenta [10]. Istotne jest uwzględnienie profilu działań niepożądanych i właściwości farmakokinetycznych leku. Na przykład fentanyl rzadziej niż morfina wywołuje nudności i zaparcia, a oksykodon charakteryzuje się mniejszą neurotoksycznością, więc może być pomocny, gdy u pacjenta wystąpi splątanie i halucynacje przy stosowaniu morfiny [10]. Buprenorfina i fentanyl wydają się bezpieczniejsze w przypadku niewydolności nerek (ponieważ podlegają metabolizmowi w wątrobie do nietoksycznych metabolitowi i tylko w niewielkim stopniu są wydalane z moczem w postaci niezmienionej) [11].

Poniżej kilka zagadnień, na które warto zwrócić uwagę mając do czynienia z pacjentem, któremu zlecono leki opioidowe:

• kontrola przeliczenia dawki przy zmianie leku lub zmianie drogi podania.

W przypadku konieczności zmiany dotychczas stosowanego opioidu, aby nie narażać pacjenta na objawy nagłego odstawienia ani też toksyczności leku, warto posłużyć się tabelami dawek równoważności analgetycznej [10]. Dostępne są również kalkulatory online [12]. Przy przeliczaniu dawek niezmiernie istotne jest uwzględnienie drogi podania leku. Poza tym należy pamiętać, że dawka obliczona na podstawie tablic równoważności jest dawką teoretyczną, a w praktyce tolerancja krzyżowa między opioidami jest niepełna, więc warto rozważyć zastosowanie dawki niższej niż obliczona z tabeli [12]. Oczywiście przy zmianie leku konieczne jest także uwzględnienie funkcji nerek i wątroby. Również stosowanie innych leków może potencjalnie nasilać działanie niepożądane włączanego leku.

• kontrola interakcji

Analgetyki, w szczególności silne opioidy oraz leki wspomagające, mogą wchodzić w wiele interakcji zarówno farmakodynamicznych jak i farmakokinetycznych. Dlatego dbając bezpieczeństwo pacjenta warto na nie zwracać szczególną uwagę. Przykładowo, antybiotyki makrolidowe i inne inhibitory CYP3A4 mogą powadzić do wystąpienia objawów toksyczności opioidów (w tym depresji oddechowej), podlegających metabolizmowi przy udziale tego izoenzymu (fentanyl, buprenorfina, oksykodon). Jeśli nie można uniknąć połączenia leków, konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta i ewentualna redukcja dawki opioidu [13]. Stosowanie tramadolu w połączeniu z inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny wiąże się z ryzykiem wystąpienia zespołu serotoninowego [10]. Leki przeciwpadaczkowe mogą nasilać depresyjne działanie opioidów na ośrodkowy układ nerwowy [10, 13]. Przykładów jest więcej, dlatego zarówno ze strony lekarza, jak i farmaceuty konieczna jest kontrola i zwracanie uwagi na potencjalne interakcje.

• udzielenie informacji o prawidłowym stosowaniu leku

Poza upewnieniem się, że pacjent rozumie schemat dawkowania, farmaceuta może pomóc w bezpiecznym stosowaniu leku, udzielając informacji odnośnie prawidłowej aplikacji. Dotyczy to szczególnie form o przedłużonym uwalnianiu, plastrów transdermalnych, tabletek dopoliczkowych czy aerozolu donosowego. W odniesieniu do plastrów konieczne jest przypominanie pacjentom o unikaniu źródeł ciepła, które mogą przyspieszyć uwalnianie leku z plastra. Należy pamiętać o nienaruszaniu integralności plastra przed aplikacją (przecięcie może spowodować utratę kontroli nad szybkością uwalniania leku). Ważna jest zmiana plastra w regularnych odstępach czasu, zgodnie z zaleceniami producenta i rotacji miejsca aplikacji plastra. Poza tym istotne jest wyjaśnienie pacjentowi, że pełny efekt działania leku rozwija się stopniowo. Przez pierwszych 12 godzin konieczne jest zapewnienie analgezji innym lekiem, a pełna skuteczność osiągana często dopiero po dwóch zmianach plastra. Ważne także aby pamiętać, że lek jest obecny w organizmie również po zdjęciu plastra, a efekt jego działania może utrzymywać się przez wiele godzin [14].

Czy został przepisany lek na wypadek bólu przebijającego?

Wytyczne dotyczące leczenia bólu podkreślają konieczność zapewnienia dostępności dawek doraźnych na wypadek bólu przebijającego (powinna ona wynosić 1/6-1/10 aktualnie podawanej dawki dobowej) [10]. Dlatego warto upewnić się, że pacjent poza lekiem o przedłużonym uwalnianiu do regularnego stosowania, ma także zlecony lek szybko działający. Co więcej, czy wie jak go stosować?

Profilaktyka zaparć i leki przeczyszczające

W przypadku długotrwałego stosowania leków opioidowych konieczne jest podawanie leków przeczyszczających [10]. Skuteczne jest na przykład połączenie środków zmiękczających (dokuzan sodowy) z drażniącymi (senozydy, bisakodyl) [19]. Istotne, żeby w rozmowie z pacjentem podkreślać konieczność ich regularnego stosowania. Ponadto warto zwracać uwagę na zawartość wody i błonnika w diecie i w miarę możliwości zachęcać pacjentów do aktywności fizycznej. Dodatkowo, patrząc okiem farmaceuty, warto zastanowić się czy można odstawić leki, które mogą przyczyniać się do powstawania zaparć (setrony, preparaty wapnia, żelaza, werapamil, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne) [2, 19], jeśli pacjent je przyjmuje.

Czy zostały zlecone leki przeciwwymiotne?

Przy rozpoczynaniu terapii opioidami zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwwymiotnych przez pierwszych 5-7 dni [10]. Pomocny może być metoklopramid, ewentualnie haloperidol [19].

Problem nadużywania opioidów

Stosowanie zasad drabiny analgetycznej WHO pozwoliło na znaczną poprawę skuteczności leczenia bólu nowotworowego przy pomocy opioidów. Jednak pojawiło się także niepokojące zjawisko ich nadużywania, co obserwowane jest głównie u pacjentów z bólem pochodzenia innego niż nowotworowy. W Stanach Zjednoczonych, gdzie w latach 1999-2010 nastąpił czterokrotny wzrost zużycia opioidów, zaobserwowano również wzrost stosowania opioidów w celach niemedycznych oraz zwiększenie liczby zgonów z powodu przedawkowania i samobójstw popełnianych przy użyciu tych leków [15]. Farmaceuci zaangażowali się w działania mające na celu przeciwdziałanie tzw. epidemii opioidowej, na przykład poprzez prowadzenie kampanii edukacyjnych, a także organizowanie dostępu do naloksonu za pośrednictwem aptek ogólnodostępnych [16]. Warto zapoznać się z wytycznymi Polskiego Towarzystwa Leczenia Bólu, dotyczącymi stosowania silnych opioidów w leczeniu bólu nienowotworowego [17], zawierającymi m.in. listę objawów ostrzegawczych rozwijającego się uzależnienia psychicznego. Farmaceuci realizując recepty często mogą te objawy zaobserwować jako pierwsi.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

NLPZ znajdują się na pierwszym szczeblu drabiny analgetycznej, ale mogą być stosowane także w połączeniu ze słabymi i silnymi opioidami, paracetamolem i koanalgetykami [9].

Za ich efekt przeciwbólowy odpowiada redukcja stężenia prostaglandyn i pośrednio zmniejszenie akumulacji bradykininy i serotoniny w miejscu zapalenia. A więc ogranicza się stężenia czynników zdolnych pobudzić nocyceptory i wyzwolić reakcję bólową. Działanie przeciwzapalne (redukcja rozszerzenia naczyń i zmniejszenie obrzęku poprzez blokowanie syntezy prostaglandyny E2, również pośrednio zmniejsza doznania bólowe [2]. Jednak niewybiórcze hamowanie syntezy prostaglandyn i tromboksanów zaangażowanych w różne procesy fizjologiczne, prowadzi do występowania wielu działań niepożądanych. Mimo że NLPZ są lekami o dobrze poznanym profilu bezpieczeństwa, nadal stanowią jedną z podstawowych grup leków (obok leków przeciwpłytkowych, przeciwzakrzepowych i diuretyków), których nieprawidłowe stosowanie prowadzi do hospitalizacji [18]. Warto więc analizować ich stosowanie dokonując przeglądów lekowych, jak i doradzając pacjentom przy zakupie leków bez recepty.

Podstawową zasadą jest stosowanie najniższej skutecznej dawki, przez najkrótszy czas konieczny do uzyskania efektu terapeutycznego [19]. Jeśli to możliwe, bezpieczniejszym wyborem jest lek w postaci do stosowania miejscowego. Farmaceuci mogą identyfikować sytuacje, gdzie NLPZ jest stosowany długotrwale bez wyraźnego wskazania lub dochodzi do duplikacji grupy terapeutycznej. Takim sytuacjom sprzyja duża różnorodność NLPZ dostępnych bez recepty. Tabela 2 przedstawia zestawienie najważniejszych działań niepożądanych NLPZ oraz sugestie jak zapobiegać ich konsekwencjom.

Podsumowanie

Wybór leków dostępnych w terapii bólu jest bardzo różnorodny. Dlatego zaangażowanie się farmaceuty w opiekę nad pacjentem z bólem może być niezwykle pomocne. Istnieją badania, wskazujące że włączenie się w farmaceutów w proces leczenia przeciwbólowego (w formie konsultacji z pacjentami, przeprowadzania przeglądów lekowych, a także zlecania leków przeciwbólowych) przekłada się na poprawę wyników terapii [21, 22]. Farmaceuci współpracując z lekarzami w wyborze leku i jego postaci, kontrolując interakcje, a także udzielając pacjentom informacji o prawidłowym stosowaniu leku, mogą przyczynić się do zwiększenia skuteczności leczenia i ograniczenia występowania działań niepożądanych.

Bibliografia

1. Żylicz Z, Krajnik. M.: Jak powstaje ból? Neurofizjologia bólu dla początkujących, Pol Med.Paliat. 2003, 2, 1, 49–56
2. Dale, M. M., Rang, H. P. Rang & Dale’s pharmacology. Churchill Livingstone 2007.
3. https://www.europeanpainfederation.eu/about-efic/efic-declaration-on-pain/(dostęp 04.08.2018)
4. https://ptbb.pl/bol/115-deklaracja-efic-w-sprawie-bolu (dostęp 04.08.2018)
5. International Association for the Study of Pain IASP taxonomy. http://www.iasp-pain.org/terminology?navItemNumber=576#Pain (dostęp 04.08.2018)
6. Andersson, D. A. et al. TRPA1 mediates spinal antinociception induced by acetaminophen and the cannabinoid Δ9-tetrahydrocanna-biorcol. Nat. Commun. 2011;2:551
7. Trim S.A., Trim C.M. Venom: The sharp end of pain therapeutics. Br. J. Pain. 2013;7:179–188
8. Cancer Pain Relief with a Guide to Opioid Availability, 2nd Edition, World Health Organization Geneva, 1996. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/37896/1/9241544821.pdf (dostęp 05.08.18)
9. Woroń J. Dobrogowski J., Wordliczek J., Leczenie bólu w oparciu o drabinę analgetyczną WHO Medycyna po Dyplomie 2011(20); 8(185): 52-61
10. Wordliczek J, Kotlińska-Lemieszek A, Leppert W i wsp. Farmakoterapia bólu u chorych na nowotwory – zalecenia Polskiego Towarzystwa Badania Bólu, Polskiego Towarzystwa Medycyny Paliatywnej, Polskiego Towarzystwa Onkologicznego, Polskiego Towarzystwa Medycyny Rodzinnej, Polskiego Towarzystwa Anestezjologii i Intensywnej Terapii 2017; BÓL 18 (3): 11-53 dostępne na: https://ptbb. pl/ (dostęp 07.08.2018)
11. Which opioids can be used in renal impairment? UK Medicines Information (UKMi) pharmacists for NHS healthcare professionals 2017 https://www.sps.nhs.uk/articles/which-opioids-can-be-used- – in-renal-impairment/ (dostęp 03.08.18)
12. Palliative Care Guidelines Plus Opioid dose convertor http://book. pallcare.info/index.php (dostęp 03.08.18)
13. Stockley’s Drug Interactions Pocket Companion Preston Claire L. Pharmaceutical Press 2015
14. Matrifen system transdermalny. Charakterystyka produktu leczniczego. https://pub.rejestrymedyczne.csioz.gov.pl (dostęp 07.08.18)
15. Okie S. A Flood of Opioids, a Rising Tide of Deaths N Engl J Med 2010; 363:1981-1985
16. The Role of Pharmacists in the Opioid Epidemic: An Examination of Pharmacist-Focused Initiatives Across the United States and North Carolina. Reynolds V, Causey H, McKee J, Reinstein V, Muzyk A. N C Med J. 2017;78(3):202-205.
17. Dobrogowski J., Wordliczek J., Szczudlik A. i wsp.: Zasady stosowania silnie działających opioidów u pacjentów z bólem przewlekłym pochodzenia nienowotworowego – przegląd piśmiennictwa i zalecenia Polskiego Towarzystwa Badania Bólu, Polskiego Towarzystwa Neurologicznego i Polskiego Towarzystwa Medycyny Rodzinnej 2015 BÓL 16(3): 9-29 https://ptbb.pl/ (dostęp 07.08.2018)
18. Howard RL, Avery AJ, Slavenburg S, Royal S, Pipe G, Lucassen P, Pirmohamed M. Which drugs cause preventable admissions to hospital? A systematic review. Br J Clin Pharmacol. 2007;63(2):136–147.
19. Joint Formulary Committee. British National Formulary London: BMJ Group and Pharmaceutical Press 2017
20. Varga Z, Sabzwari S, Vargova V Cardiovascular Risk of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs: An UnderRecognized Public Health Issue. Cureus 2017, 9(4): e1144.
21. Bruhn H, Bond CM, Elliott AM, et al Pharmacist led management of chronic pain in primary care: results from a randomised controlled exploratory trial BMJ open 2013; 3: e002361.
22. Stacy Mathew S et al Impact of a Pharmacy-Led Pain Management Team on Adults in an Academic Medical Center Hosp. Pharm. 2016;51; 8:639 – 645

Autor: mgr farm. Magdalena Niedzielko

Artykuł pochodzi z drugiego numeru magazynu AptekaSzpitalna.pl

Zamów prenumeratę największego branżowego magazynu dla farmaceutów szpitalnych!