REKLAMA
REKLAMA

Przeszczep mikrobioty jelitowej jako obiecująca alternatywa farmakoterapii zakażeń Clostridioides difficile

Objawowe zakażenie o podłożu Clostridioides difficile, ze względu na rosnącą częstość występowania i ciężkość przebiegu stało się istotnym problem współczesnej medycyny. Przeprowadzone badania porównawcze wykazały, że tylko na terenie Europy liczba zachorowań na CDI (Clostridioides Difficile Infection) wzrosła z 2,41 na 10 000 osobodni w 2002 roku do 7,4 w roku 2016. Podobne wzrosty notuje się w Polsce.

Według danych NIZP-PZH (Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego – Państwowy Zakład Higieny) zapadalność na zakażenia wywołane C. difficile w przeliczeniu na 10 000 mieszkańców wynosiła jeszcze w 2013 roku 13,4, w 2014 – 16,7, a w 2017 roku już 30,4. Ponieważ przelicznik przypadków na liczbę mieszkańców nie jest tożsamy z przelicznikiem na osobodni, powyższych danych nie powinno porównywać się ze sobą. Ogólna liczba zachorowań na terenie naszego kraju w 2017 roku wynosiła 11667. Szacuje się, ze ciężką postać choroby rozpoznaje się u 3-8% chorych [1,2,3,4,5,6].

Za zwiększenie zapadalności na CDI początkiem XXI wieku odpowiada pojawienie się hiperwirulentnego szczepu B1/NAP1/027. Szczep ten został po raz pierwszy opisany w 2005 roku w Stanach Zjednoczonych, lecz bardzo szybko rozprzestrzenił się również w Kanadzie, Wielkiej Brytanii, Francji, Holandii i w innych krajach Unii Europejskiej oraz Bliskiego Wschodu. W Polsce rybotyp 027 został po raz pierwszy wykryty u pacjenta Centralnego Szpitala Klinicznego w Warszawie w 2005 roku. Według danych z lat 2011-2013 zebranych z 13 polskich szpitali, wśród zakażeń C. difficile przeważają zakażenia wywołane przez rybotyp 027 (62%). Na drugim miejscu znajduje się blisko spokrewniony rybotyp 176 (14%) [2,7,8].

Epidemiologia

Clostridioides difficile (C. difficile) to gram-dodatnia, beztlenowa laseczka, stanowiąca element mikrobiomu człowieka. Została po raz pierwszy opisana jako element naturalnej mikrobioty jelitowej noworodków w 1935 roku przez I. Halla oraz E. O’Toole’a, lecz jej związek z zaburzeniami ze strony przewodu pokarmowego odkryto dopiero w latach 70. ubiegłego stulecia. [6,7,9]. Częstość występowania tego patogenu zależy wyraźnie od wieku pacjenta. Ocenia się, że aż 60% noworodków i niemowląt jest nosicielami bakterii, lecz są to nosiciele bezobjawowi. Po pierwszym roku życia odsetek ten zaczyna znacząco spadać i u dorosłych osobników wynosi zaledwie 3% [7,10]. Mimo to, należy zwrócić uwagę. iż kolonizacja jelita grubego przez C. difficile znacząco wzrasta u pacjentów hospitalizowanych (20-40%)[11].

REKLAMA
REKLAMA

Kolonizacja jelita grubego przez Clostridioides difficile wywołuje zakażenia o różnym przebiegu, począwszy od bezobjawowego nosicielstwa, łagodnej samoistnie ustępującej biegunki, poprzez rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, aż po ciężkie zapalenie jelita grubego wikłane toksycznym rozdęciem okrężnicy (megacolon toxicum), perforacją jelita, wstrząsem, a nawet zgonem pacjenta.
U niektórych chorych ciężka postać zakażenia przebiegająca z hipotensją lub wstrząsem, niedrożnością jelita lub jelitem olbrzymim określana jest jako piorunująca [2,6,7,10,11].

Etiopatogeneza

Dwie główne przyczyny chorobotwórczości laseczki Clostridioides difficile to produkcja toksyn, będących głównym czynnikiem zjadliwości tych bakterii oraz wytwarzanie form przetrwalnikowych opornych na działanie czynników zewnętrznych. C. difficile produkuje dwa rodzaje toksyn: toksynę A i/lub B oraz w przypadku niektórych szczepów także trzecią – toksynę binarną. Toksyna A to enterotoksyna łącząca się z receptorami na powierzchni enterocyta. Skutkiem jej działania jest uszkodzenie cytoszkieletu, które umożliwia wniknięcie bakterii do komórek. Toksyna B będąca cytotoksyną działa cytotoksycznie od 1000 do 10000 razy silniej niż toksyna A i jest odpowiedzialna za zniszczenie komórki enterocyta. Uszkodzenie komórek epitelialnych nabłonka jelit poprzez niszczenie cytoszkieletu aktynowego, wpływa na powstanie tzw. błon rzekomych na powierzchni jelita grubego, utworzonych ze złuszczonych komórek nabłonka jelitowego, komórek zapalnych i ściętego osocza. Dodatkowo na skutek uwolnienia cytokin prozapalnych i neuropeptydów dochodzi do obniżenia funkcji bariery nabłonka jelit, zwiększenia jego przepuszczalności i wzrostu ilości płynu, co skutkuje występowaniem wodnistych biegunek, jednego z głównych objawów zakażenia Clostridioides difficile [6,10,12]. Rola toksyny binarnej nie jest do końca poznana. Jest ona jednak jedyną toksyną C. difficile dla której zlokalizowano na ludzkich komórkach receptorlipoproteinowy receptor stymulowany (LSR – lipolysis-stimulated lipoprotein receptor), który występuje między innymi na powierzchni jelita cienkiego i grubego. Po dostaniu się do komórki epitelialnej toksyna binarna niszczy cytoszkielet aktynowy i tworzy na jej powierzchni rodzaj sieci, zwiększający przyleganie bakterii. Wytwarzana jest przez szczególnie zjadliwy szczep NAP1 (North American Pulsed Field Type 1) określany też jako rybotyp PCR 027 lub B1/NAP1/027, który charakteryzuje się zwiększonym w porównaniu z innymi rybotypami wytwarzaniem toksyny A (16 razy) i toksyny B (23 razy) oraz opornością na antybiotyki z grupy fluorochinolonów [2,6,8,13].

Drugą cechą warunkującą wysoką zjadliwość, jest zdolność patogenu do wytwarzania form przetrwalnikowych opornych na działanie powszechnie stosowanych środków dezynfekcyjnych i antyseptycznych, wysoką bądź niską temperaturę czy wysuszenie. Dzięki temu spory bakterii są w stanie przetrwać długotrwale w środowisku zewnętrznym. Spory Clostridioides difficile wydalane są głównie z kałem, stąd główną drogą zakażenia jest droga fekalno-oralna. Do zakażenia dochodzi poprzez kontakt z osobą skolonizowaną, przedmiotami z otoczenia chorego (umywalki, kabiny prysznicowe, armatura, muszle klozetowe) lub przez personel medyczny niezachowujący zasad aseptyki [6,7,10].

Do innych czynników wirulencji C. difficile należą: zdolność wytwarzania p-krezolu, pozwalającego skuteczniej kolonizować ściany jelita poprzez wykazywanie działania hamującego na mikroflorę jelitową, posiadanie fimbrii – aparatu ruchowego laseczki oraz szereg białek ułatwiających adhezję do ściany jelita. Istnieje pogląd, że za wielokrotne nawroty choroby odpowiada zdolność patogenu do wytwarzania biofilmu. Ze względu na jego specyficzną strukturę i wielowarstwowość stosowane antybiotyki działają jedynie na zewnętrzne warstwy biofilmu. Po zniszczeniu warstwy zewnętrznej bakterie z warstwy wewnętrznej stają się aktywne powodując nawrót choroby [10].

Czynniki ryzyka

U osób zdrowych kolonizacja przewodu pokarmowego przez laseczki C. difficile nie stanowi większego ryzyka. Jednak zaburzenia składu mikrobioty jelitowej wywołane stosowaniem niektórych leków, złą dietą czy stanem zapalnym jelit mogą wpływać na rozwój chorobotwórczych bakterii. Za najistotniejszy czynnik ryzyka wystąpienia CDI uważa się stosowanie antybiotyków, szczególnie tych o szerokim spektrum działania. Należą do nich m.in. cefalosporyny II i III generacji, fluorochinolony, klindamycyna oraz amoksycylina z kwasem klawulanowym. Rzadziej są to: amoksycylina, ampicylina, makrolidy, kotrimoksazol i karbapenemy. Antybiotyki te niszczą mikrobiotę jelitową, stwarzając dogodne warunki do rozwoju opornej wobec ich działania laseczki C. difficile. Podział antybiotyków ze względu na ryzyko wywoływania CDI jest przedstawiony na Rysunku 1. Szacuje się, iż 95% przypadków zachorowań na CDI jest poprzedzone antybiotykoterapią. U większości chorych objawy pojawiają się od 1 do 8 tygodni po zastosowaniu leków przeciwdrobnoustrojowych, lecz mogą one również wystąpić już w trakcie leczenia (miedzy 5-10 dniem terapii). Innymi lekami podwyższającymi znacząco ryzyko zakażenia są inhibitory pompy protonowej. Niektóre badania wskazują, iż stwarzają one dobre środowisko do rozwoju dla laseczek C. difficile , ułatwiając im transport przez żołądek i w efekcie namnażanie się.

Znacznym czynnikiem ryzyka CDI jest wiek pacjenta. Zakażenie występuje 20-krotnie częściej u osób powyżej 65 roku życia niż u osób młodych. Dodatkowo znaczenie ma występowanie chorób współistniejących u chorych w podeszłym wieku. Szczególnie narażeni są pacjenci po zabiegach w obrębie jamy brzusznej, ze schorzeniami onkologicznymi, czy zakażeni wirusem HIV. Cukrzyca, niewydolność nerek, choroba wrzodowa oraz nieswoiste zapalenie jelit również zwiększają ryzyko zachorowania. Z powodu wyżej wymienionych przyczyn u chorych powyżej 65 roku życia wskaźnik śmiertelności wynosi około 90%. Istotny czynnik ryzyka stanowi również hospitalizacja. Trudne do wyeliminowania formy przetrwalnikowe Clostridioides difficile przenoszone są na pacjenta głównie za pośrednictwem rąk personelu (u 20% stwierdza się nosicielstwo) oraz podczas używania wspólnych łazienek. Szacuje się, że aż 40% pacjentów po 4 tygodniach hospitalizacji może być nosicielami tego patogenu [6,7,10,11,14].

Rys. 1. Podział antybiotyków, ze względu na ryzyko wywołania zakażeń C. difficile [2].

Kryteria rozpoznania

Zakażenie Clostridioides difficile stwierdza się na podstawie obserwacji objawów pacjenta, wyników badania stolca na obecność bakterii i toksyn oraz badań laboratoryjnych i obrazowych. Według polskich rekomendacji z 2018 roku dotyczących zakażeń C. difficile kryterium rozpoznania CDI jest występowanie ≥3 luźnych stolców w przeciągu doby, dopasowujących się kształtem do pojemnika lub megacolon toxicum (potwierdzone radiologicznie patologiczne poszerzenie jelita grubego) bez innej ustalonej przyczyny oraz spełnienie co najmniej jednego z trzech kryteriów (obecność toksyn A i/lub B w stolcu lub wykazanie obecności szczepu C. difficile produkującego toksynę/y w posiewie kału lub przy zastosowaniu innych metod, stwierdzenie rzekomobłoniastego zapalenia jelit w badaniu endoskopowym lub podczas zabiegu lub rozpoznanie rzekomobłoniastego zapalenia jelit w badaniu histopatologicznym).

Jednym z pierwszych objawów CDI jest biegunka, która pojawia się zazwyczaj między piątym a siódmym dniem kuracji antybiotykowej. Stolce mogą być podbarwione krwią. Biegunka wywołana zakażeniem Clostridioides difficile zaliczana jest do biegunek osmotycznych i charakteryzuje się uszkodzeniem błony śluzowej jelita cienkiego, a w jelicie grubym powoduje zmiany w składzie mikrobioty. Chory skarży się na bóle brzucha, ma podwyższoną temperaturę ciała i leukocytozę.

Badanie biegunkowego stolca ma podstawowe znaczenie w diagnostyce. Próbka kału do badania powinna być płynna, nieuformowana i przyjmować kształt pojemnika, w którym się znajduje. Metody wykrywające zakażenie laseczką C. difficile są cały czas doskonalone. Wciąż brakuje optymalnego schematu diagnostycznego. Szacuje się, że 2 na 3 CDI zostaje przeoczone lub źle zdiagnozowane. Obecnie rekomenduje się dwu- lub trzyetapowy algorytm diagnostyczny (Rys. 2). Najpierw wykonuje się test wykrywający antygen GDH (dehydrogenaza glutaminowa) – enzym produkowany w dużych ilościach przez bakterie (zarówno szczepy toksynotwórcze jak i nietoksynotwórcze) lub NAAT- genetyczny test amplifikacji kwasów nukleinowych, wykrywający gen kodujący GDH. W drugim etapie wykrywa się toksyny laseczki Clostridioides difficile stosując szybki test immunoenzymatyczny. Można również zastosować test kombinowany, który wykrywa jednocześnie GDH i toksyny w kale.

Wśród innych badań wykorzystywanych niekiedy do diagnostyki CDI zaliczamy endoskopię, oraz badania obrazowe: ultrasonografię, tomografię komputerową i rezonans magnetyczny. Obraz endoskopowy jelit u pacjentów zakażonych wyróżnia się obecnością błon rzekomych, czyli uniesionych żółto-białych 2-20 mm tarczek, zbudowanych z włóknika, mas martwiczych i komórek zapalnych, otoczonych obrzękniętą, przekrwioną błoną śluzową. Pozostałe badania ujawniają pogrubienie ściany okrężnicy z objawem „akordeonu” bądź „tarczy strzelniczej” oraz zatarcie okolicznej tkanki tłuszczowej. W ciężkich przypadkach w jamie otrzewnej obecny jest płyn, a w przypadku powikłań – rozdęcie okrężnicy, niedrożność i perforacja. Endoskopii oraz badań obrazowych nie zaleca się wykonywać rutynowo ze względu na ryzyko powikłań. Należy je wykonać jedynie w przypadku braku pewności wyniku badań laboratoryjnych [2,6,10,15,16,17].

Rys. 2. Algorytmy diagnostyczne zakażeń C. difficile [2].

Leczenie zakażeń CDI

W oparciu o rekomendacje europejskich (Europejskie Towarzystwo Mikrobiologii Klinicznej i Chorób Zakaźnych – ESCMID) i amerykańskich (Amerykańskie Towarzystwo Epidemiologii W Opiece Zdrowotnej SHEA/IDSA) towarzystw w 2018 roku uaktualniono polskie rekomendacje dotyczące zakażeń C. difficile. Według nich pierwszym krokiem w leczeniu zakażeń Clostridioides difficile niezależnie od ich ciężkości jest w miarę możliwości zaprzestanie podawania antybiotyków, które spowodowały CDI. Należy również uzupełnić niedobory wodno-elektrolitowe i stosować leczenie objawowe, lecz z pominięciem leków przeciwperystaltycznych, które mogą prowadzić do toksycznego rozdęcia okrężnicy i pogorszyć przebieg choroby [2,3,18,19].

Wśród preparatów zalecanych obecnie w terapii CDI przez towarzystwa europejskie i amerykańskie oraz najnowsze polskie rekomendacje z 2018 roku znalazły się głównie wankomycyna, fidaksomycyna oraz metronidazol [2,3,19].

Wankomycyna jest bakteriobójczym antybiotykiem glikopeptydowym wykazującym aktywność wobec tlenowych ziarenkowców Gram-dodatnich oraz C. difficile i C. jeikeium. Mechanizm działania tego antybiotyku opiera się na blokowaniu biosyntezy ściany komórkowej. Dodatkowo wankomycyna wpływa na przepuszczalność błon komórkowych bakterii i syntezę RNA. Po podaniu doustnym słabo wchłania się z przewodu pokarmowego, co jest wykorzystywane w leczeniu zakażeń C. difficile [20].

Fidaksomycyna to antybiotyk makrolidowy o wąskim spektrum działania. Wykazuje silne działanie bakteriobójcze na laseczki C. difficile poprzez hamowanie aktywności bakteryjnej polimerazy DNA na etapie inicjacji transkrypcji. W związku z tym w 2011 roku Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków oraz Europejska Agencja Leków zaakceptowała ten preparat do leczenia CDI. Fidaksomycyna wchłania się słabo z przewodu pokarmowego i w przeciwieństwie do wankomycyny wpływa w niewielkim stopniu na mikrobiotę jelit oraz powoduje rzadsze występowanie nawrotów choroby. Wywołuje również łagodniejsze działania niepożądane. Jej pozytywną cechą jest występowanie tak zwanego długotrwałego efektu poantybiotykowego, braku metabolizmu w obrębie cytochromu P450 oraz mniejsza zdolność indukowania oporności. Terapia tym antybiotykiem nie należy jednak do najtańszych, co znacznie ogranicza jej stosowanie. W Polsce obecnie koszt 10 dniowej kuracji fidaksomycyną waha się w granicach 10 000 zł [14,17,18, 21,22].

Metronidazol to chemioterapeutyk z grupy pochodnych nitroimidazolu, wykazujący działanie bakteriobójcze. Stosowany jest leczeniu zakażeń wywołanych przez pierwotniaki lub bakterie beztlenowe oraz zakażeń mieszanych wywołanych przez bakterie tlenowe i beztlenowe (eradykacja Helicobacter pylorii w chorobie wrzodowej, rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, posocznica, zakażenia w obrębie jamy brzusznej). Po podaniu doustnym dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. W ostatnich latach lek ten coraz bardziej traci na znaczeniu ze względu na zmniejszoną skuteczność. Przegląd badań z lat 1966-2005 wykazał wzrost niepowodzeń terapeutycznych z 3% sprzed 2000 roku do ok 18% po roku 2000. [16,17,23].

Zgodnie z najnowszymi rekomendacjami początkowe leczenie CDI opiera się na doustnym podawaniu wankomycyny (125mg 4x dziennie doustnie) lub fidaksomycyny (200mg 2x dziennie doustnie) przez 10 dni. W przypadku braku poprawy w ciągu 48 godzin można zwiększyć dawkę wankomycyny do 500mg doustnie co 6 godzin Jako lek pierwszego rzutu w łagodnych przypadkach zakażeń w przypadku ograniczonego dostępu do wankomycyny i fidaksomycyny można podawać metronidazol (500mg 3xdziennie doustnie przez 10 dni). Lekiem z wyboru w przypadku piorunującego CDI jest wankomycyna podawana doustnie lub przez sondę nosowo-żołądkową w dawce 500mg 4 razy na dobę lub doodbytniczo (500mg w 100ml soli fizjologicznej co 6 godzin) w przypadku niedrożności jelit. Dożylnie metronidazol (500mg 3 x dziennie) musi być podany razem z doustną lub doodbytniczą wankomycyną [2,3,19].

Niestety, mimo zastosowania właściwego leczenia u ok 25% chorych dochodzi do nawrotu choroby, zwykle w okresie 3-21 dni od zakończenia leczenia (maksymalnie do 8 tygodni od poprzedniego epizodu). Nawrót choroby nie zależy od oporności laseczki na zastosowany wcześniej lek. Ryzyko kolejnych epizodów CDI wzrasta wraz z kolejnym nawrotem: 15-35% po pierwszym epizodzie i 33-65% po więcej niż dwóch epizodach [2,11,16]. U pacjentów, u których stwierdzono pierwszy nawrót choroby możliwe jest kilka opcji terapeutycznych. Jeżeli w początkowym epizodzie podawany był metronidazol zalecana jest wankomycyna podawana doustnie w dawce 125mg 4 razy dziennie przez 10 dni. Kiedy w pierwszym epizodzie zastosowano standardowe leczenie wankomycyną, wskazana jest przedłużona terapia malejącymi i pulsacyjnymi dawkami doustnej wankomycyny (schemat polega na podawaniu przez pierwsze 10-14 dni dawki 125mg 4 razy dziennie, następnie zredukowanie podań do dwóch dziennie przez tydzień, raz dziennie przez kolejny tydzień, aż do podań co drugi lub trzeci dzień przez 2-8 tygodni) lub zastosowanie fidaksomycyny doustnie w dawce 200mg 2 razy dziennie przez 10 dni. Istotą metody pulsacyjnej lub malejących dawek jest zniszczenie wszystkich form wegetatywnych C.difficile, które odradzają się z form przetrwalnikowych. Drugi lub kolejny nawrót CDI zaleca się leczyć wankomycyną w dawkach malejących i pulsacyjnych lub standardowym schematem wankomycyny, a następnie rifaksyminą, antybiotykiem bakteriobójczym, słabo wchłaniającym się z przewodu pokarmowego, o szerokim spektrum działania wobec tlenowych bakterii Gram-ujemnych i Gram dodatnich oraz beztlenowych Gram-dodatnich w tym C. difficile, (400mg 3xdziennie doustnie przez 20 dni) lub fidaksomycyną. Zaleca się również rozważenie transplantacji mikrobioty jelitowej. Niektórzy pacjenci mogą wykazywać opóźnioną odpowiedź na leczenie, w związku z czym lekarz powinien niekiedy rozważyć przedłużenie okresu leczenia do 14 dni [2,314,17,19,24].

 

Rys.3. Obecnie zalecane schematy leczenia zakażeń C. difficile.

 

Do innych leków, które wykazują aktywność wobec C. difficile, a ich podanie można rozważyć  w leczeniu pierwotnych epizodów należą: nitazoksanid, kwas fusydowy, rifaksymina, tygecyklina czy bacytracyna. Trzeba jednak zaznaczyć, iż kwas fusydowy jest mniej efektywny niż doustny metronidazol czy wankomycyna, a rifaksymina ma potencjał do rozwoju oporności wysokiego stopnia, podobnie jak bacytracyna. Dobrą alternatywą wydaje się być nitazoksanid, który jest lekiem o szerokim spektrum przeciwpasożytniczym i przeciwwirusowym o działaniu porównywalnym z metronidalolem lub nawet wankomycyną. Wiele badań dotyczących podania powyższych leków w przypadku CDI wykazuje jednak niezadowalające wyniki, a dostępność preparatów jest niekiedy znikoma [2,14,17].

W 2017 roku Europejska Agencja Leków (EMA) zarejestrowała przeciwciało monoklonalne bezlotoksumab w leczeniu zakażeń C. dificile. Wskazany jest do stosowania u osób dorosłych z dużym ryzykiem nawrotu, jako dodatek do antybiotykoterapii. Mechanizm działania polega na łączeniu się  z toksyną B C. difficile i blokowaniu jej działania. Trwają również prace nad szczepionką przeciwko chorobotwórczej laseczce Clostridioides difficile oraz bioterapeutykami, preparatami zawierającymi nietoksynotwórcze szczepy bakterii. W fazie badań znajduje się również kilka nowych substancji. Wśród nich znajduje się ridiniazol (niewchłanialny antybiotyk o obiecujących wynikach, obecnie w 2 fazie badań klinicznych) cadazolid (antybiotyk oksazolidynowy o skuteczności zbliżonej do wankomycyny), LFF 571 (tiopeptyd półsyntetyczny, o skuteczności wankomycyny i mniejszej ilości nawrotów, lecz częstszym występowaniem działań niepożądanych), orytawacyna (półsyntetyczny antybiotyk lipoglikopeptydowy), SMT 19969 (pochodna bibenzimidazolu) oraz surotomycyna (antybiotyk lipopeptydowy) [2,14,18].

Najcięższe postacie CDI przebiegające z perforacją jelita grubego lub z pogarszającym się stanem ogólnym mimo zastosowania leczenia wymagają niekiedy interwencji chirurgicznej. Polega ona na wykonaniu pacjentowi subtotalnej kolektomii z zachowaniem odbytnicy [2,18].

Użycie probiotyków w terapii zakażeń Clostridioides difficile jest mocno dyskutowane w ostatnich latach. Co prawda niektóre analizy skuteczności probiotyków w zapobieganiu biegunce poantybiotykowej wykazały skuteczność w przypadku drożdży Saccharomyces boulardii, lecz najnowsze zalecenia europejskie nie rekomendują ich stosowania. Może być to podyktowane faktem istnienia doniesień o występowaniu poważnych grzybic układowych po zastosowaniu preparatów zawierających S. boulardii u chorych z niedoborami odporności i osób starszych [11,17].

Dieta

Mimo, że przyczyna i ustąpienie biegunki w przebiegu CDI nie jest związana ze sposobem odżywiania to wprowadzenie diety może przynieść ulgę w dolegliwościach i ograniczyć niebezpieczne skutki przedłużającej się biegunki. Pacjent powinien stosować dietę lekkostrawną, z ograniczeniem tłuszczu, błonnika nierozpuszczalnego, laktozy i cukrów prostych. Porcje powinny być mniejsze, a spożywane częściej (4-5 razy w ciągu dnia). Preferowaną formą obróbki cieplnej jest gotowanie lub pieczenie. Powinno się również używać tylko łagodnych przypraw. Bardzo ważne jest dobre nawodnienie organizmu (ok 1,5-2 l płynów w ciągu dnia), a pomocne w leczeniu ciężkiej biegunki spożywanie potraw o działaniu zapierającym, ściągającym i absorbujących nadmiar wody w jelitach (ryż, mąka ziemniaczana, płatki owsiane gotowane na wodzie, banany, pieczone jabłka, ziemniaki, gotowana marchewka, pietruszka czy czekolada gorzka). W przypadku przedłużających się biegunek można również sięgnąć po specjalistyczne środki przemysłowe tzw. ONS [25].

Alternatywne metody leczenia

Głównym ograniczeniem współczesnych terapii zakażeń wywołanych przez laseczkę Clostridioides difficile jest narastająca nawrotowość tych infekcji, dlatego ciągle poszukuje się nowych, alternatywnych metod leczenia. Jedną z nich jest zabieg przeszczepienia mikrobioty jelitowej. Pierwsze zapiski na temat praktykowania tej metody pochodzą z IV w. n.e. z Chin, jednak współczesna medycyna zwróciła uwagę na jej potencjał dopiero w drugiej połowie XX wieku. Pierwszy udokumentowany zabieg przeszczepienia mikrobioty jelitowej FMT (z ang. fecal microbiota transplantation) przeprowadzono w USA w 1958 roku, natomiast w 1983 roku zastosowano FMT podczas terapii infekcji wywołanej przez C. difficile. Od tej pory proces przeszczepienia mikrobioty jest szeroko badany na całym świecie pod względem skuteczności i mechanizmów działania [8,10].

Badanie kału osób chorych uwidoczniło znaczne zaburzenia składu mikrobioty, które objawiają się obniżonym stężeniem Bacteroides sp., a podwyższonym Actinobacteria, Firmicutes oraz Proteobacteria. Zjawisko to stanowi teoretyczną podstawę FMT. Podanie pacjentowi zrównoważonej pod względem różnorodności i ilości naturalnej mikrobioty, której źródło stanowi kał, powoduje zahamowanie rozwoju C. difficile, a także odbudowanie tzw. oporu kolonizacyjnego [10,18].

Transfer mikrobioty jelitowej zalecany jest pacjentom z mnogimi nawrotami CDI (co najmniej dwoma), u których nie powiodło się leczenie antybiotykami. Techniczne aspekty terapii bakteriami kałowymi dotyczą wyboru dawcy, wykluczenia u niego możliwych chorób zakaźnych, wyboru metody oraz przygotowania preparatu i biorcy do przeszczepu.

Dawcą mikrobioty może zostać osoba zdrowa najlepiej w wieku 10-40 lat, pochodząca z otoczenia chorego lub będąca zupełnie kimś obcym. Nie wykazano bowiem różnic w skuteczności przeszczepu mikrobioty jelitowej od dawców spokrewnionych i obcych. Przed zabiegiem dawca musi wyrazić świadomą pisemną zgodę na pobranie próbki stolca oraz wykonanie badań kontrolnych. Wykonuje się je w celu oznaczenia we krwi markerów wykluczających aktywne zakażenie bakteryjne, wirusowe, grzybicze, pasożytnicze. Zaleca się badanie na obecność WZW A, WZW B, WZW C, HIV, wirusa cytomegalii, wirusa Epsteina-Barra, kiły, pasożytów jelitowych, rotawirusów, Clostridioides difficile, Helicobacter pylori oraz bakterii z rodzaju Salmonella, Shigella, Camphylobacter, z gatunku Escherichia coli oraz Yersinia enterocolitica. Przez 3 miesiące przed zabiegiem dawca nie może przechodzić antybiotykoterapii, powinien być w dobrym stanie ogólnym, bez dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, nie cierpiący na choroby autoimmunologiczne lub alergie, na zwykłej diecie oraz o BMI w granicach normy (otyłość jest jednym z przeciwskazań). Kryterium wykluczającym jest również wykonanie tatuażu w ciągu ostatnich 6 miesięcy [2,8,10,18,26].

Biorca, podobnie jak dawca, również musi wyrazić pisemną, świadomą zgodę na zabieg. 3-4 dni przed planowanym FMT należy choremu podać wankomycynę. Ostatnią dawkę chory powinien dostać w dniu poprzedzającym zabieg, chociaż niektóre źródła sugerują podanie ostatniej dawki 3 dni przed transferem. Jeżeli przeszczep będzie wykonany drogą przez sondę żołądkową lub dwunastniczą albo podczas gastroskopii, pacjent powinien dostać dwie dawki leku neutralizującego treść żołądkową z grupy inhibitorów pompy protonowej. Z kolei przed kolonoskopią zaleca się oczyszczenie jelita poprzez płukanie lub podanie leków przeczyszczających [8,10,26].

Materiałem pobieranym od dawcy jest próbka ze stolca stałego, niebiegunkowego. Musi ona zostać pobrana maksymalnie do 24 godzin przed zabiegiem, a najlepiej 2-6 godzin. Czas ten wiąże się z przeżywalnością drobnoustrojów jelitowych poza organizmem gospodarza. Pobraną próbkę należy zawiesić przez homogenizację i wytrząsanie w wodzie lub w roztworze soli fizjologicznej. Otrzymaną niejednorodną mieszaninę poddaje się następnie filtracji w celu usunięcia dużych nierozpuszczalnych cząstek. Zwykle stosowaną objętością podawanego płynu jest 200-500ml, przy czym najlepsze efekty daje objętość 500 ml i większa. Tak przygotowaną próbkę można podać pacjentowi dwoma drogami: podczas kolonoskopii do kątnicy bądź przez sondę do żołądka lub dwunastnicy. Do tej pory nie potwierdzono wyższości żadnej z tych metod względem siebie. Materiał podaje się choremu w kilku powolnych wlewach, w celu uniknięcia samoczynnej defekacji bądź wymiotów, po ok. 50 ml podczas jednego zabiegu. Po zabiegu wykonanym metodą kolonoskopii pacjent nie powinien oddawać gazów i stolca przez ok 2 godziny, a po FMT za pomocą sondy nie przyjmować pokarmów również przez 2 godziny. Zanik objawów następuje niekiedy już po dwóch dniach od zabiegu, najpóźniej po tygodniu. Natomiast do całkowitej wymiany mikrobioty dochodzi po ok 16 tygodniach. Kontrolne badanie kału w kierunku toksyn Clostridium difficile powinno się wykonać nie wcześniej niż po 7 dniach od zabiegu. W przypadku braku poprawy, kolejny zabieg można wykonać nie wcześniej niż po 7 dniach [8,10,26].

W fazie badań znajduje się obecnie ulepszona metoda podaży mikrobioty za pomocą kapsułek kałowych. W jednym z badań klinicznych udowodniono, że ten sposób podaży ma taką samą skuteczność terapeutyczną, jak transfer kału za pomocą kolonoskopii [10,11].

Wysoka skuteczność przeszczepu mikrobioty jelitowej została opisana w licznych badaniach. Według różnych źródeł wyleczalność po pierwszym zabiegu sięga 90% i wzrasta przy kolejnym do 98% [8,10,11]. Należy jednak wziąć pod uwagę fakt, iż nie wiadomo jakie długoterminowe konsekwencje ma FMT, gdyż dalej nie jest znany mechanizm działania tej metody. Trzeba również mieć na uwadze, że wszystkie dotychczasowe badania były przeprowadzone na pacjentach, u których CDI stanowiła jedyne schorzenie. W związku z tym brak jest danych na temat skuteczności tego zabiegu u chorych z innymi chorobami współistniejącymi [2,8,10].

Pierwszy w Polsce udany zabieg FMT został przeprowadzony w 2012 roku w Szpitalu Specjalistycznym w Wejherowie przez zespół koordynowany przez dr. Pawła Grzesiowskiego oraz dr. Adama Hermana. Natomiast w 2014 roku powstał Ośrodek Badań i Przeszczepiania Mikrobiomu Jelitowego w Centrum Medycyny Zapobiegawczej i Rehabilitacji w Warszawie . Tylko do końca 2015 roku przeprowadzono 150 zabiegów ze skutecznością 90%. W programie przeszczepiania mikrobioty jelitowej w Polsce obecnie aktywnie uczestniczy dziesięć placówek szpitalnych oraz jeden ośrodek ambulatoryjny.
W ostatnich 2 latach, zabiegi wykonano z materiału przesłanego z Banku Dawców w 30 szpitalach na terenie całego kraju. Zabiegi wykonuje się w również w placówkach medycznych zainteresowanych tą metodą, które posiadają odpowiednio przeszkolony personel i możliwości techniczne [26].

Jednym ze szpitali, któremu udało się przeprowadzić dwa udane transfery mikrobioty jelitowej we współpracy z Ośrodkiem Badań i Przeszczepiania Mikrobioty Jelitowej jest Szpital Miejski Specjalistyczny im. Gabriela Narutowicza w Krakowie.

Pierwszy zabieg wykonano u 83-letniej pacjentki hospitalizowanej w Oddziale Chorób Wewnętrznych i Chorób Płuc od 20 maja 2018 roku z powodu drugiego nawrotu zapalenia jelita grubego wywołanego zakażeniem Clostridioides difficile. U pacjentki występowało również napadowe migotanie przedsionków, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca typu 2 oraz przewlekła choroba nerek. W lutym tego samego roku z powodu zakażenia górnych dróg oddechowych była leczona na tym samym oddziale cefuroksymem, który wywołał u niej CDI. Zakażenie C. difficile było leczone wankomycyną podawaną doustnie w dawce 250mg 4 razy na dobę. W marcu z powodu nawrotu biegunki pacjentka była hospitalizowana w innym szpitalu w Oddziale Chorób Zakaźnych. Została jej zaordynowana wankomycyna (½ ampułki co 3 dni przez 4 tygodnie). Z powodu poprawy chora została wypisana do domu zaleceniem kontynuowania terapii antybiotykiem. Po odstawieniu leku po upływie kilku dni doszło do nawrotu ciężkiej biegunki, w związku z czym pacjentka została przyjęta w stanie ogólnym średnim i odwodniona na Oddział Chorób Wewnętrznych i Chorób Płuc Szpitala Miejskiego Specjalistycznego im. G. Narutowicza w Krakowie. Zgłaszała zielonkawą cuchnącą biegunkę w dużej ilości z towarzyszącymi dolegliwościami bólowymi brzucha, skąpymi wymiotami treścią pokarmową bez gorączki. W badaniu fizykalnym brzuch miękki, tkliwy przy palpacji, bez objawów otrzewnowych, stwierdzono obrzęki obwodowe. Badania laboratoryjne wykazały niskie stężenie potasu, białka i albuminy. W USG jamy brzusznej cechy zapalenia jelita grubego. Badania w kierunku obecności toksyny A i B i antygenu Clostridioides difficile wykazały wynik dodatni. Pacjentka otrzymała leczenie wankomycyną (4×500 mg p.o.) i metronidazolem (3×500 mg i.v.), oraz albuminami. Stosowano dietę lekkostrawną w zakażeniu Clostridium. Była również żywiona pozajelitowo drogą żył obwodowych przez 4 doby. Po zastosowanym leczeniu uzyskano znaczną poprawę stanu zdrowia, jednak ze względu na drugi nawrót biegunki rozpoczęto kwalifikację chorej do zabiegu transferu mikrobioty jelitowej. W porozumieniu z Centrum Medycyny Zapobiegawczej i Rehabilitacji dr. Pawła Grzesiowskiego pacjentka przeszła pozytywną kwalifikację do zabiegu. Po uzyskaniu świadomej zgody chorej, przeprowadzono transfer mikrobioty zgodnie z procedurą Instytutu. Próbka kału została pobrana w Ośrodku Badań i Przeszczepiania Mikrobioty Jelitowej od zdrowego dawcy, spełniającego wszystkie wymagania, a następnie przesłano ją do szpitala. Dawka całkowita filtratu mikrobioty zawieszonej w sterylnym roztworze 0,9% NaCl wynosiła 200 ml. 24 godziny przed zabiegiem pacjentce odstawiono antybiotyki, a 3 godziny przed otrzymała polprazol w dawce 40 mg. Ostatni poprzedzający zabieg posiłek chora otrzymała 3 godziny przed przeszczepem. Doraźnie podano chorej metoklopramid, w celu uniknięcia wymiotów. Zabieg został przeprowadzony za pomocą sondy żołądkowej. Biopreparat podano strzykawką, po wcześniejszym wymieszaniu, w ciągu 2-5 min, następnie przepłukano sondę ok. 10-20 ml 0,9% NaCl. FMT przebiegł pomyślnie, u chorej nie zaobserwowano nawrotu biegunki, w związku z czym 4 dni po transferze została wypisana do domu w stanie ogólnym dobrym [27].

Drugą osobą był 73-letni pacjent z licznymi obciążeniami internistycznymi (m.in. przewlekła niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia lipidowe, otyłość, POCHP, stan po udarze OUN). Został przyjęty na Oddział Chorób Wewnętrznych i Chorób Płuc 4 listopada 2019 roku z objawami biegunki (stolce kilka razy dziennie bez domieszki krwi). Wymiotów nie zgłoszono. W momencie przyjęcia leczony od 4 dni Levoxą. W historii choroby dwukrotna wcześniejsza hospitalizacja w Szpitalu Miejskim Specjalistycznym im. G. Narutowicza w Krakowie. Początkowo na Oddziale Chorób Wewnętrznych i Chorób Płuc z powodu urosepsy w przebiegu wodonercza po stronie prawej, która była leczona licznymi antybiotykami (meropenem, cefalosporyny, lewofloksacyna, metronidazol). Terapia powikłana biegunką poantybiotykową. Następnie przeniesiony na Oddział Kardiologii z powodu występującej niewydolności serca, gdzie zdiagnozowano u niego zakażenie laseczkami Clostridioides difficile, leczone wankomycyną. Z powodu wcześniej zdiagnozowanego CDI pacjentowi podczas drugiego przyjęcia oznaczono antygen i toksynę w kierunku zakażenia C. difficile. Otrzymano dodatni wynik badania mikrobiologicznego i wdrożono terapię wankomycyną w dawce 250 mg 4 razy dziennie p.o., dzięki której osiągnięto szybką poprawę. Ze względu na drugi nawrót choroby pacjenta zakwalifikowano do zabiegu przeszczepu mikrobioty jelitowej według procedury opisanej powyżej. Transfer przeprowadzono po 12 dniach antybiotykoterapii bez powikłań za pomocą sondy żołądkowej. Drugiego dnia po zabiegu pacjent został wypisany do domu w dobrym stanie. W trakcie ostatniej hospitalizacji z uwagi na opisywane wodonercze w prawej nerce i nawracające zakażenia układu moczowego oraz dodatni posiew moczu w kierunku zakażenia Kleibsiella pneumoniae (szczep ESBL- dodatni) zastosowano Biseptol w dawce 2×960 mg oraz zalecono konsultację urologiczną [28].

Według wiedzy jaką posiada lekarz prowadzący obydwu pacjentów, jak dotąd żaden z nich nie zgłosił objawów mogących świadczyć o nawrocie zakażenia Clostridioides difficile. Pokazuje to, że transfer mikrobioty jelitowej jest zabiegiem, który powinien być chętniej rozważany jako alternatywna metoda często nieskutecznego leczenia nawracających zakażeń CDI, zwłaszcza, że jego wykonanie nie jest skomplikowaną procedurą, a koszt waha się w granicach 1000zł co w porównaniu z żmudną
i kosztowną antybiotykoterapią jest dużą zaletą tej metody. Ponadto jak pokazują powyższe przypadki obciążenie chorobami współistniejącymi nie musi być przeciwskazaniem do przeszczepu.

Profilaktyka

Sytuacja epidemiologiczna dotycząca zakażeń laseczką Clostridioides difficile jest obecnie jednym z głównych priorytetów międzynarodowej ochrony zdrowia. W zapobieganiu CDI najistotniejszą rolę odgrywa przede wszystkim rozsądna polityka antybiotykowa. Leki przeciwdrobnoustrojowe powinny być stosowane wyłącznie w uzasadnionych sytuacjach, a częstotliwość i czas terapii antybiotykami wysokiego ryzyka maksymalnie zminimalizowana. Przestrzeganie procedur higienicznych dotyczących dezynfekcji rąk i powierzchni, używania rękawiczek, odzieży ochronnej oraz jednorazowego sprzętu oraz izolacja lub kohortacja chorych leczonych w szpitalu to kolejne czynniki mające na celu ograniczenie rozprzestrzeniania się zakażeń. Należy pamiętać o stosowaniu odpowiednich środków do dezynfekcji powierzchni zawierających w swoim składzie aldehydy, chlor, kwas nadchlorowy czy substancje uwalniające aktywny tlen. Do mycia rąk należy używać wody z mydłem, a do dezynfekcji preparatów na bazie alkoholu, skutecznych wobec form wegetatywnych patogenu. Pacjent po zdiagnozowaniu CDI powinien być izolowany w pomieszczeniu z własną łazienką do dwóch dób po ustąpieniu biegunki. Jeżeli w danej jednostce dojdzie do masowych zakażeń, chorych należy kohortować od pozostałych pacjentów. Wszystkie sale po zakończeniu leczenia powinny zostać posprzątane z wykorzystaniem środków sporobójczych.

Ustawa o zapobieganiu oraz zwalczaniu chorób zakaźnych i zakażeń u ludzi kładzie na lekarzu obowiązek zgłaszania zakażenia Clostridioides difficile do najbliższej stacji sanitarno-epidemiologicznej w ciągu 24h od rozpoznania lub podejrzenia zakażenia. Natomiast na szpitalach leży obowiązek prowadzenia rejestru przypadków na wszystkich oddziałach, w celu wykrycia podwyższonego ryzyka wystąpienia ognisk CDI. Wszystkie te środki profilaktyczne mają na celu ograniczenie się szerzenia zakażeń, co ma znaczenie nie tylko na podłożu epidemiologicznym, lecz również finansowym. Jedno z amerykańskich badań przeprowadzonych na grupie 271 pacjentów wykazało zwiększenie o ponad połowę kosztów leczenia pacjentów z CDI. Są to koszty zarówno bezpośrednie związane z antybiotykoterapią, leczeniem operacyjnym, a także pośrednie, na które ma wpływ dłuższa hospitalizacja, izolacja, dezynfekcja oraz zwiększenie liczby wykonanych badań. Roczne wydatki na terapię zakażeń C. difficile są szacowane w USA na 796 milionów dolarów, a w Europie na 3000 milionów euro. Wraz z upływem czasu będą one wzrastać, ze względu na starzejące się społeczeństwa oraz coraz większą oporność drobnoustrojów na antybiotyki. Dlatego tak ważne jest poszukiwanie coraz to nowszych opcji terapeutycznych CDI, zwiększanie świadomości społeczeństwa, a także personelu medycznego i doskonalenie metod diagnostycznych [2,7,17,29].

Nieracjonalna polityka antybiotykowa, nieprzestrzeganie procedur epidemiologicznych oraz pojawienie się hiperwirulentnego szczepu B1/NAP1/027  stanowią główne przyczyny zwiększenia zapadalności pacjentów na zakażenia Clostridioides difficile w ostatnich dziesięcioleciach. Ze względu na rosnącą oporność bakterii wobec stosowanych antybiotyków i co się z tym wiąże nieskuteczność terapii, konieczne jest poszukiwanie alternatywnych metod leczenia. Jedną z takich opcji terapeutycznych jest zabieg przeszczepienia mikrobioty jelitowej, który mimo nie do końca poznanych mechanizmów działania jest skuteczną terapią nawracających CDI.

 

Bibliografia

  1. Martirosian G.,Kabała M. Clostridium difficile: Nowości diagnostyczne i terapeutyczne. Zakażenia XXI wieku 2018; 1(6).
  2. Martirosian G., Hryniewicz W., Ozorowski T. i wsp. Zakażenia Clostridioides (Clostridium) difficile: epidemiologia, diagnostyka, terapia, profilaktyka. Narodowy Program Ochrony Antybiotyków. Warszawa, 2018.
  3. ECDC: European surveillance of Closttridium difficile Surveillance protocol version 2.3. Stockholm: ECDC; 2017.
  4. Sailhamer EA., Carson K., Chang Y. i wsp. Fulminant Clostridium difficile Patern of care and predictors of mortality. Arch Surg 2009; 144: 433-440.
  5. Miller AT., Tabrizian P., Greenstein AJ. Long-term follow-up of patients with fulminant Clostridium difficile J Gastrointests Surg 2009; 13: 956-959.
  6. Pietrzak A. Zakażenia Clostridium difficile o ciężkim przebiegu. Postępy Nauk Medycznych, t.XXVII, nr1, 2014.
  7. Jośko-Ochojska J., Spandel L. Zakażenia Clostridium difficile jako problem zdrowia publicznego. Probl Hig Epidemiol 2014, 95(3): 568-573.
  8. Juszczuk K., Grudlewska K., Mikucka A., Gospodarek-Komkowska E. Przeszczepienie mikrobioty jelitowej – metoda leczenia nawracających zakażeń o etiologii Clostridium difficile i innych chorób. Postepy Hig Med. Dosw (online), 2017; 71:220-226.
  9. Hall I., O’Toole E. Intestinal flora in new-born intants with a description of a new pathogenic anaerobe, bacillus difficilis. Am J Dis Child. 1935; 49:390-402.
  10. Małopolska M., Fol M. Przeszczep jelitowej flory bakteryjnej w leczeniu choroby związanej z Clostridium difficile. Dośw. Mikrobiol.,2015, 67: 207-219.
  11. https://aptekaszpitalna.pl/aktualnosci/zakazenia-clostridium-difficile-przeglad-aktualnych-opcji-terapeutycznych/2020-01-03/ stan na 18.05.2020.
  12. Demarest SJ., Salbato J., Elia M i wsp. Structural characterization of the cell wall binding domains of Clostridium difficile toxins A and B; evidence that Ca2+ plays a role in toxin A cell Surface association. J Mol Biol 2005; 346: 1197-206.
  13. Mehlich A., Górska S., Gamian A. i wsp. Wybrane aspekty zakażeń Clostridium difficile. Postępy High Med Dosw (online), 2015; 69: 598-611.
  14. Singh T., Prabhjot B., Karandeep B. i wsp. Updates in Treatmant of Recurrent Clostridium difficile J Clin Med. Res. 2019; 11(7): 465-471.
  15. Aptekorz M., Martirosian G. Metody mikrobiologicznej diagnostyki zakażeń Clostridium difficile. Med. Dośw. Mikrobiol., 2017, 69: 177-185.
  16. Jaber MR., Olafsson S., Fung WL. I wsp. Clinical Review of the Managment of Fulminant Clostririum difficile Am J Gastroenterol 2008; 103: 3195-3203.
  17. Albrecht P., Pituch H. Clostridium difficile – narastający problem diagnostyczny i terapeutyczny. Gastroenterologia Kliniczna 2013, tom 5, nr 1, 40-51.
  18. Bielec D., Stempkowska J., Markiewicz-Zięba M. Postępy w leczeniu zakażenia Clostridium difficile. Postępy Nauk Medycznych, t. XXVII, nr 11,2014.
  19. McDonald L., Gerding D., Johnson S. i wsp. Clinical practice guidelines for difficile infection in adults and children: 2017 update by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA). Clin Infect Dis 2018; XX(00):1-49.
  20. https://indeks.mp.pl/leki/desc.php?id=819 stan na 20.05.2020.
  21. https://indeks.mp.pl/leki/desc.php?id=12363 stan na 20.05.2020
  22. https://www.poradnikzdrowie.pl/leki/dificlir-dg-PXVB-r4YS-4BZS.html stan na 31.05.2020.
  23. https://indeks.mp.pl/leki/desc.php?id=545 stan na 20.05.2020.
  24. https://indeks.mp.pl/leki/desc.php?id=5617 stan na 31.05.2020
  25. http://www.narutowicz.krakow.pl/uploaded/FSiBundleContentBlockBundleEntityBlockFilesElement/filePath/588/dieta-w-zakazeniu-clostridium-difficile-wyd.i.pdf stan na 22.05.2020.
  26. http://clostridium.edu.pl/ stan na 25.05.2020.
  27. Dokumentacja medyczna pacjenta ks. gł. 15967/18, ks. oddz. 863/18
  28. Dokumentacja medyczna pacjenta ks. gł. 33592/19, ks. oddz. 1918/19
  29. Kyne L., Hamel MB., Polavaram R. et al. Health care costs and mortality associated with nosocomical diarrhea due to Clostridium difficile. Clin Infect Dis 2002, 34: 346-353.

 

Autorka: mgr farm. Agnieszka Zakonek — praca specjalizacyjna

REKLAMA
REKLAMA

Jak oceniasz artykuł?

Twoja ocena: Jeszcze nie oceniłeś/aś artykułu

Udostępnij tekst w mediach społecznościowych

0 komentarzy - napisz pierwszy Komentujesz jako gość [ lub zarejestruj]

Logowanie

Aby w pełni korzystać z serwisów grupy farmacja.net musisz się zalogować. Jeśli nie jesteś farmaceutą, zaloguj się za pomocą swojego konta farmacja.net

Rejestracja

Wypełnij wymagane pola zamieszczone poniżej. Pamiętaj by podać poprawny adres email - na niego zostanie wysłany link potwierdzający, który umożliwi zakończenie rejestracji w serwisie.

Masz już konto? Zaloguj się Nie pamiętasz hasła? Możesz je przypomnieć
Przypomnij hasło

Podaj adres email przypisany do konta, a my wyślemy do Ciebie link z przypomnieniem hasła.

Nie masz konta? Zarejestruj się Masz konto? Zaloguj się
Ustaw nowe hasło

Ustal swoje hasło ponownie.

Nie masz konta? Zarejestruj się Masz konto? Zaloguj się
Dane profilu

Uzupełnij dane, aby aktywować konto.

Link aktywacyjny

Rejestracja przebiegła pomyślnie. Na podany adres email został wysłany link weryfikacyjny, który umożliwi dokończenie rejestracji.

Niepoprawny hash weryfikacyjny

Wygląda na to, że hash weryfikacyjny jest niepoprawny. Proszę skontaktuj się z nami poprzez formularz kontaktowy

Szanowni Państwo,

Farmacja.net sp. z o. o. przetwarza Twoje dane osobowe zbierane w Internecie, w tym informacje zapisywane w plikach cookies, w celu personalizacji treści oraz reklamy, udostępniania funkcji mediów społecznościowych oraz analizowania ruchu w Internecie.

Kliknij „Zatwierdź i przejdź do serwisu”, aby wyrazić zgodę na korzystanie z technologii takich jak cookies i na przetwarzanie przez farmacja.net sp. z o .o. , Zaufanych Partnerów Twoich danych osobowych zbieranych w Internecie, takich jak adresy IP i identyfikatory plików cookie, w celach marketingowych (w tym do zautomatyzowanego dopasowania reklam do Twoich zainteresowań i mierzenia ich skuteczności) i pozostałych, szczegółowo opisanych w ustawieniach zaawansowanych.

Zgoda jest dobrowolna i możesz ją w dowolnym momencie wycofać w ustawieniach zaawansowanych.

Ponadto masz prawo żądania dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. W polityce prywatności znajdziesz informacje jak zakomunikować nam Twoją wolę skorzystania z tych praw.

Szczegółowe informacje na temat przetwarzania Twoich danych znajdują się w polityce prywatności.

Instalowanie cookies itp. na Twoich urządzeniach i dostęp do tych plików.

Na naszych stronach internetowych używamy technologii, takich jak pliki cookie i podobne służących do zbierania i przetwarzania danych eksploatacyjnych w celu personalizowania udostępnianych treści i reklam oraza analizowania ruchu na naszych stronach. Te pliki cookie pomagają poprawić jakość treści reklamowych na stronach. Dzięki tym technologiom możemy zapiewnić Ci lepszą obsługę poprzez serwowanie reklam lepiej dopasowanych do Twoich preferencji.

Nasi zaufani partnerzy to:

Facebook Ireland Limited – prowadzenie kampani remarektingowych i mierzenie ich efektywności – Irlandia (EOG)

Google Ireland Limited (Google Adwords, DoubleClick Ad Exchange, DoubleClick for Publishers Small Business) – zarządzanie kampaniami reklamowymi, ich analiza i pomiary ruchu na stronach Serwisu – Irlandia (EOG)

Google Incorporated (Google Analytics, Google Cloud Platform, GSuit, Google Optimize, Google Tag Manager, Google Data Studio) – obsługa kampanii reklamowych, analizowanie ruchu na stronach Serwisu i obsługa poczty firmowej, analiza sposobu korzystania z Serwisu przez Użytkownika – USA (poza EOG)

Comvision sp. z o. o. – wysyłanie informacji marketingowych dotyczących Serwisu – Polska (EOG)

Benhauer sp. z o.o. – prowadzenie kampanii remarketingowych i mierzenie ich efektywności, e-mail Marketing – Polska (EOG)

Oświadczenie

Dostęp do zawartości serwisu aptekaszpitalna.pl jest możliwy dla osób uprawnionych do wystawiania recept lub osób prowadzących obrót produktami leczniczymi.

Ustawienia zaawansowane Wstecz
logo