Interakcje leków przeciwzakrzepowych

Identyfikacja i właściwa ocena interakcji lekowych stanowią ważny element optymalizacji farmakoterapii i zapobiegania powikłaniom, w szczególności krwawieniom oraz zdarzeniom zakrzepowym.

Interakcje antagonistów witaminy K

Warfaryna

Warfaryna jest lekiem, który hamuje czynniki krzepnięcia zależne od witaminy K. Kluczowy jest fakt, że jest metabolizowana przez izoenzymy CYP450, szczególnie CYP1A2 i CYP3A4 oraz CYP2C9. Leki hamujące lub indukujące szlaki metaboliczne będą miały istotny wpływ na metabolizm warfaryny, a tym samym na jej skuteczność przeciwzakrzepową lub zwiększone ryzyko krwawień.

Istotną klinicznie interakcją jest połączenie warfaryny z amiodaronem. Jako inhibitor enzymatyczny będzie zwiększał on stężenie warfaryny, a tym samym ryzyko krwawień. Konsekwencje tego połączenia będą widoczne już po kilku dniach terapii. Należy jednak pamiętać, że amiodaron ze względu na długi okres półtrwania będzie utrzymywał ten efekt nawet przez kilka tygodni po zakończeniu kuracji. Zaleca się zatem, aby – w momencie rozpoczęcia kuracji amiodaronem – zmniejszyć dawkę warfaryny o 30 – 50% oraz regularnie kontrolować wskaźnik INR (ang. International Normalized Ratio).

Inną często spotykaną interakcją warfaryny jest łączenie tego produktu leczniczego ze statynami. Niektóre substancje z tej grupy wykazują działanie hamujące na aktywność izoenzymów CYP-450, dlatego stosowanie ich w połączeniu z warfaryną może istotnie zwiększyć ryzyko krwawień. Do statyn, które wykazują działanie hamujące na metabolizm wątrobowy warfaryny, należą: simwastatyna, rosuwastatyna i lowastatyna. Bezpieczniejsze alternatywy to atorwastatyna i prawastatyna.

Nie bez znaczenia są również interakcje warfaryny z lekami przeciwdrobnoustrojowymi – w szczególności z flukonazolem, metronidazolem oraz sulfametaksazolem z trimetoprimem. W przypadku takich terapii, zaleca się kontrolę wskaźnika INR po 3 dniach od rozpoczęcia leczenia przeciwdrobnoustrojowego oraz po jego zakończeniu.

Acenokumarol

Mechanizm interakcji z acekomumarolem dotyczą szczególnie wpływu na indukcję lub inhibicję enzymów wątrobowych typu CYP2C9, który w dużym stopniu odpowiada za metabolizm tego leku.

Do leków, które będą osłabiały skuteczność acenokumarolu, należą barbiturany, karbamazepina, rifampicyna, ziele dziurawca oraz doustna antykoncepcja. Nasilać działanie z kolei będą inhibitory enzymatyczne, takie jak amiodaron, makrolidy, SSRI czy tetracykliny.

Wprowadzenie lub odstawienie leków wymienionych powyżej wymaga częstszego monitorowania INR, nawet do dwóch razy w tygodniu i ewentualnej modyfikacji terapii.

Interakcje nowoczesnych doustnych antykoagulantów (NOAC)

Nowoczesne doustne antykoagulanty, takie jak inhibitory czynnika Xa: rywaroksaban, apiksaban lub dabigatran – bezpośredni inhibitor trombiny, stanowią skuteczną alternatywę dla warfaryny czy acenokumarolu. Wykazują wysoką skuteczność i bezpieczeństwo, nie wchodzą w interakcje z produktami bogatymi w witaminę K oraz nie wymagają przeprowadzania regularnych kontroli wskaźnika INR. Nie są one jednak pozbawione ryzyka niezgodności z produktami leczniczymi.

Dabigatran

Dabigatran w niewielkim stopniu metabolizowany jest przez układ enzymatyczny CYP-450, ale jest substratem dla glikoproteiny P.

Amiodaron, jako inhibitor glikoproteiny P, równolegle stosowany z substratami glikoproteiny P może zwiększać ekspozycję organizmu na ich działanie, dlatego konieczne może być dostosowanie dawki dabigatranu.

Inne silne induktory glikoproteiny P, to m.in. werapamil oraz ketokonazol, itrakonazol, cyklosporyna czy takrolimus.

Riwaroksaban

Riwaroksaban, podobnie jak dabigatran, jest substratem dla P-gp. Oznacza to, że inhibitory glikoproteiny P będą zwiększać stężenie riwaroksabanu, a induktory będą zmniejszały stężenie leku w organizmie. Do induktorów należy m.in. ziele dziurawca, rifampicyna czy fenytoina.

Tak jak w przypadku dabigatranu, również w przypadku riwaroksabanu należy zachować ostrożność i unikać jednoczesnej terapii z lekami przecwigrzybiczymi z grupy azoli, ze względu na ich wpływ na aktywność enzymatyczną cytochromu CYP-450.

Apiksaban

Apiksaban jest metabolizowany przy udziale izoenzymu CYP3A4, a w niewielkim stopniu jest substratem dla glikoproteiny P. Z racji metabolizmu wątrobowego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnej terapii z inhibitorami czy induktorami enzymatycznymi, takimi jak azoel czy ritonawir.

Opracowała: mgr farm. Anna Janaszkiewicz

Bibliografia:

1. Woźnicka-Leśkiewicz, A. Wolska-Bułach, A. Tykarski: Interakcje antykoagulantów z lekami i żywnością — wskazówki dla lekarza praktyka (dostęp online https://journals.viamedica.pl/choroby_serca_i_naczyn/article/view/38300/26926)
2. https://www.mp.pl/interna/table/B16.2.34-3.
3. ChPL: Acenokumarol WZF 4mg
4. https://www.termedia.pl/poz/Czy-leki-z-grup-NLPZ-i-NOAC-mozna-stosowac-jednoczesnie-stanowisko-kardiologa,58874.html